肿瘤患者得了银屑病怎么办？这样选生物制剂很安全！
司库奇尤单抗用于肿瘤患者治疗安全性良好。
一、病例介绍
男，46岁，云南文山人
全身红斑、鳞屑反复发作20余年，加重3月。
20余年前无明显诱因出现全身红斑、鳞屑，当地医院诊为“银屑病”，曾使用“阿维A、环孢素、甲氨蝶呤及中草药治疗”，均可暂时性改善病情，不久即复发，病情逐渐加重，10年前曾行“肿瘤坏死因子抑制剂”治疗1年，皮损大部分消退，6年前因尿血，诊为“膀胱癌”行手术治疗，术后定期复查、体检，原有肿瘤未见复发。近3月皮损明显反复，弥漫全身，瘙痒明显。
查体：一般情况可，浅表淋巴结未及。
专科查体：全身散在红斑鳞屑，皮损肥厚，以下肢及伸侧为著，平均受累体表面积（BSA）约为50%。
辅助检查：盆腔B超、CT无异常，肿瘤标志物十二项无异常。
治疗方案：经肿瘤科、皮肤科、泌尿外科多学科讨论，鉴于患者膀胱癌术后已超过五年，术后多次定期体检，影像学、血清检测未见肿瘤复发，故可见密切监测的情况下使用IL-17A抑制剂。司库奇尤单抗每周300mg，皮下注射，共五周，后300mg/月，至今。
二、病例讨论
⭐ 银屑病患者肿瘤发生风险升高，皮肤科医生应注重患者肿瘤筛查
某些恶性肿瘤在银屑病患者中发病率有所增加，特别是淋巴造血系统肿瘤（皮肤T细胞淋巴瘤）、头颈部癌和消化道恶性肿瘤[1]。肿瘤发生风险可能与银屑病严重程度相关。一项纳入58项研究的meta分析显示，重度银屑病患者患恶性肿瘤风险可升高22%，而任意程度的银屑病患者患恶性肿瘤风险也可升高达18%[2]。
银屑病患者肿瘤风险的增加可能与系统的慢性炎症及银屑病治疗相关[2]。有研究表明补骨脂素光化学疗法（PUVA）、环孢素和肿瘤坏死因子抑制剂可能增加银屑病患者非黑色素皮肤癌（NMSC）发生风险。目前还未发现IL-12/23、IL-17和IL-23抑制剂可增加恶性肿瘤风险，然而这还需要更大规模和长期的研究验证[1]。
此外，银屑病还可能与肿瘤死亡率相关，有研究发现重度银屑病患者恶性肿瘤死亡率是无银屑病者的1.22倍[2]。
基于此，《AAD-NPF银屑病共病管理指南》指出，皮肤科医生应该意识到银屑病患者某些恶性肿瘤发病率的增加，并相应地告知患者。如果患者表现出潜在恶性肿瘤的迹象或症状，应采取积极主动的方法进行适合年龄的癌症筛查（表1），并转介给适当的专家。应积极评估银屑病患者的皮肤状况，不仅要了解银屑病发病情况，还要了解肿瘤发生风险，并对其进行相应处理。对于皮肤表现不典型或其银屑病对治疗没有适当应答的患者，应考虑进行皮肤活检，以排除皮肤T细胞淋巴瘤可能[1]。
表1《AAD-NPF银屑病共病管理指南》关于肿瘤筛查的建议
⭐ 多项指南推荐合并肿瘤银屑病患者应用生物制剂进行治疗
《S3特殊人群和特殊情况寻常型银屑病治疗指南》推荐对于新近诊断出的恶性肿瘤（非黑色素细胞和黑色素细胞性皮肤癌除外）患者，建议使用局部治疗、光疗（UVB 311 nm，UVB 308 nm）和/或阿维A治疗；如果局部疗法、光疗或阿维A疗效不佳，可考虑使用甲氨蝶呤或富马酸酯治疗；生物制剂可作为二线治疗措施，且基于现有证据，无法推荐特定的生物制剂[3]。
指南建议，根据患者银屑病严重程度及生活质量受损情况，在与患者和患者的肿瘤医生充分协商后，可考虑启动免疫抑制剂/免疫调节疗法，即使是在癌症诊断后的前五年。值得注意的是在决定是否开始使用免疫抑制/免疫调节治疗时，要充分考虑肿瘤类型和范围、复发的风险以及银屑病为患者带来的心理痛苦[3]。
《中国银屑病生物治疗专家共识（2019）》指出考虑到生物制剂有导致肿瘤进展的潜在可能，因此应当在权衡病情利弊的基础上谨慎使用。对恶性肿瘤已行根治手术5年以上、目前明确无复发和转移的患者，在全面评估病情后可谨慎使用生物制剂。对生物制剂联合长期光疗或既往使用UVA或PUVA治疗超过200次的患者，需严密监测皮肤癌的发生；当生物制剂联合其他免疫抑制剂治疗时，需密切监测、评估患者肿瘤发生及复发的情况。合并有淋巴系统恶性肿瘤的患者不建议使用生物制剂治疗[4]。
⭐ IL-17在肿瘤发生发展中具有重要作用，为合并肿瘤银屑病患者治疗提示了新思路
IL-17通过介导炎症反应和有丝分裂信号通路对多种恶性肿瘤的发生、进展和耐药性产生了重大的影响。IL-17诱导的炎症介质如G-CSF、IL-6和CXCL1刺激功能失调髓样细胞的扩张和募集，从而建立一个有利于血管生成和免疫抑制的肿瘤微环境，从而促进肿瘤的生长和转移（图1）。
图1.IL-17诱导炎性介质促进肿瘤进展
此外，IL-17可介导组织干细胞（如皮肤和结肠中的Lrig1+细胞）中有丝分裂相关信号，如EGFR-ERK5传导，促进肿瘤组织修复再生，在肿瘤耐放化疗中发挥重要作用[5]。虽然关于IL-17调节免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1抑制剂）应答中作用的信息有限，但有证据表明IL-17可能导致肿瘤对免疫治疗的抵抗，并导致治疗失败[5]。
目前已有多种IL-17抑制剂获批用于治疗自身免疫性疾病。这些生物制剂有潜力作为辅助治疗，以帮助克服肿瘤对化疗和放疗的耐药性[5]。目前已有一些亚临床的研究发现，IL-17抑制剂可发挥一定的抗肿瘤活性。Hayata等人在小鼠模型中发现在肿瘤部位阻断IL-17A有助于通过抑制血管生成和肿瘤部位细胞毒性T淋巴细胞的激活来抑制肿瘤生长[6]。Ma等人的研究表明IL-17A可促进了PD-L1在人和小鼠细胞中的表达。在小鼠肿瘤模型中，靶向抑制IL-17A可抑制肿瘤微环境中PD-L1的表达，降低肿瘤浸润淋巴细胞中Treg细胞的百分率，促进CD4+、CD8+T细胞分泌干扰素γ。联合使用抗IL-17A，增强了抗PD-L1抗体的抗肿瘤效果，有利于肿瘤的根除[7]。
⭐ 司库奇尤单抗长期安全性良好，肿瘤发生及复发风险极低
一项对10个司库奇尤单抗II期和III期临床研究的汇总分析，纳入3430例使用司库奇尤单抗治疗的中重度银屑病患者，总计2725患者年。分析发现司库奇尤单抗治疗52周，恶性肿瘤和不明肿瘤发生率为0.77~0.97/100患者年，且无明显的剂量相关性[8]。
在此病例中，患者有膀胱癌病史，情况稳定5年，但治疗意愿强烈，因此作者选择在其明确无复发和转移的情况下启动生物制剂治疗。使用司库奇尤单抗治疗后各项检查无异常，也提示司库奇尤单抗用于肿瘤患者治疗安全性良好。
治疗前
治疗后1周
治疗后5周
孙东杰教授
昆明医科大学附属第一医院
专业擅长：
1）白癜风及其他色素异常性疾病，对于白癜风发病机制具有独到见解，对于泛发性、节段型白癜风的治疗尤为得心应手
2）银屑病、斑秃等治疗中积累了丰富的经验
3）在痤疮的治疗中摸索出一些行之有效的方法
4）过敏性皮肤病：皮炎、湿疹尤其在慢性荨麻疹和儿童皮肤病方面具有深厚的诊治经验
中国医师协会皮肤性病学会过敏性疾病学组委员
中国中西医学会皮肤性病学会光医学及皮肤屏障学组委员
云南省变态反应学会委员
在SCI收录论文2篇，核心期刊发表论文20余篇
参与获云南省科技进步特等奖，一、二、三等奖各一项
专业擅长：
光线性皮肤病和变态反应性皮肤病，光动力治疗皮肤病、鲜红斑痣治疗等
1.Elmets CA,et al.Joint AAD-NPF guidelines of care for the management and treatment of psoriasis with awareness and attention to comorbidities.J Am Acad Dermatol.2019 Apr;80(4):1073-1113.
2.Trafford AM,et al.Association of Psoriasis With the Risk of Developing or Dying of Cancer A Systematic Review and Meta-analysis.JAMA Dermatology.2019;155(12):1390-1403.
3.Nast A,et al.S3 Guideline for the treatment of psoriasis vulgaris,update-Short version part 2-Special patient populations and treatment situations.J Dtsch Dermatol Ges.2018 Jun;16(6):806-813.
4.中华医学会皮肤性病学分会,et al.中国银屑病生物治疗专家共识(2019)[J].中华皮肤科杂志,2019,52(12):863-871.
5.Zhao J,et al.The role of interleukin-17 in tumor development and progression.J Exp Med.2020;6;217(1):e20190297.
6.Hayata K,et al.Inhibition of IL-17A in tumor microenvironment augments cytotoxicity of tumor-infiltrating lymphocytes in tumor-bearing mice.PLoS One.2013;8(1):e53131.
7.Ma YF,et al.Targeting of interleukin(IL)-17A inhibits PDL1 expression in tumor cells and induces anticancer immunity in an estrogen receptor-negative murine model of breast cancer.Oncotarget.2017 Jan 31;8(5):7614-7624.
8.van de Kerkhof PC,et al.Secukinumab long-term safety experience:a pooled analysis of 10 phase II and III clinical studies in patients with moderate to severe plaque psoriasis.J Am Acad Dermatol.2016 Jul;75(1):83–98.e4.
简短处方信息
注意：处方前，应参考完整处方资料。
药品名称：司库奇尤单抗注射液
药品规格：1ml；150mg
包装：预装式注射器装：每盒1支；每盒2支
预装式自动注射笔装：每盒1支（预装式自动注射笔）；每盒2支（预装式自动注射笔）
适应症：银屑病用于治疗符合系统治疗或光疗指征的中度至重度斑块状银屑病的成年患者。强直性脊柱炎用于常规治疗疗效欠佳的强直性脊柱炎成年患者。
用法用量：须由在治疗方面有经验的医生指导和监督下使用本品。用量银屑病推荐剂量为每次300mg，分别在第0、1、2、3、4周进行皮下注射初始给药，随后维持该剂量每4周给药一次。300mg剂量分2针给药，每针150mg。同时，对于体重低于60kg的患者，给药剂量可以考虑150mg。强直性脊柱炎本品的推荐剂量为每次150 mg，在第0、1、2、3和4周皮下注射初始给药，随后维持该剂量每4周给药一次。用法本品应皮下注射给药。如可能，应避免在银屑病皮损部位进行注射。注射前，从冰箱中取出本品，在不取下针帽的情况下，待其温度升至室温后（15-30分钟）使用。本品从冰箱取出后须在1小时内使用。给药前，通过目视检查本品有无颗粒物以及是否发生变色。如发现液体内存在可见颗粒物，或液体浑浊、变色，则不得使用。
禁忌：对本品活性成份或任何一种辅料存在重度超敏反应的患者禁用。临床上重要的活动性感染（例如：活动性结核，见【注意事项】）。
注意事项：
感染：本品可能会增加感染的风险。临床研究中，在接受本品治疗的患者中观察到感染的发生（见【不良反应】），大多数为轻度或中度。存在慢性感染或复发性感染病史的患者应慎用本品。应指导患者在出现提示感染的体征或症状时，咨询医生意见。如患者出现严重感染，应对患者进行密切监测，并停用本品，直至感染消退。临床研究中未报告结核病易感性增加，但活动性结核病患者不应给予本品治疗。潜伏性结核病患者在接受本品治疗之前应考虑进行抗结核病治疗。
炎症性肠病：患有活动性炎症性肠病（例如克罗恩病、溃疡性结肠炎）的患者应慎用本品。在临床研究中司库奇尤单抗组和安慰剂组均观察到炎症性肠病加重病例，且某些病例病情较为严重。应对接受本品治疗的活动性炎症性肠病患者进行密切监测。
超敏反应：临床研究中，接受本品治疗的患者中曾观察到罕见的速发过敏反应。如发生速发过敏反应或其它严重的过敏反应，应立即停用本品，并采取适当的治疗措施。
乳胶敏感人群： 本品预装式注射器中可拆卸针帽含有天然胶乳的衍生物，针帽中未检测到天然胶乳。
疫苗：活疫苗不得与本品同时使用。
特殊人群用药：
儿童用药：尚未确定本品在18岁以下患者中的安全性和有效性。
老年用药：老年患者无需调整剂量。
孕妇及哺乳期妇女用药：孕妇：孕妇使用本品的相关数据有限。只有当获益明确大于潜在风险时才可在妊娠期使用本品。哺乳期妇女：哺乳期妇女应慎用本品。
不良反应：本品最常报告的药物不良反应（ADRs）是上呼吸道感染（最常见的是鼻咽炎、鼻炎）。十分常见（≥1/10）：上呼吸道感染常见（≥1/100至< 1/10）：口腔疱疹、腹泻、流涕偶见（≥1/1,000至<1/100）：口腔念珠菌病、中性粒细胞减少症、足癣、结膜炎、外耳炎、下呼吸道感染、炎症性肠病、荨麻疹罕见（≥1/10,000至<1/1,000）：速发过敏反应、剥脱性皮炎（在银屑病患者中有病例报道）发生频率未知：粘膜和皮肤念珠菌病（包括食管念珠菌病）所选不良反应的描述感染在本品治疗斑块状银屑病的临床研究中，司库奇尤单抗组和安慰剂组在对照期间分别有28.7%和18.9%的患者报告了感染，这些感染病例大多数是不严重的、轻度至中度的上呼吸道感染，不需要停止本品治疗。粘膜和皮肤念珠菌病的病例也有增加，这些病例严重程度为轻度至中度，不需要停止治疗。在本品治疗强直性脊柱炎等适应症的临床研究中观察到的感染率与本品在银屑病研究中观察到的结果相似。中性粒细胞减少症在银屑病III期临床研究中，司库奇尤单抗组中观察到中性粒细胞减少症的频率高于安慰剂组，但大多数病例为轻度、一过性且可逆的。在强直性脊柱炎等适应症患者中发生中性粒细胞减少症的频率与银屑病患者相似，曾报告了中性粒细胞减少至低于0.5×109/L（CTCAE 4级）的罕见病例。超敏反应在临床研究中，观察到了荨麻疹和速发过敏反应的罕见病例。免疫原性本品治疗银屑病、强直性脊柱炎等适应症的临床研究显示，在长达52周的治疗期间仅有不到1%的患者出现抗司库奇尤单抗抗体。治疗中出现的抗药抗体中半数为中和性抗体，但与药物失效或PK异常无关。
药物相互作用：活疫苗不得与本品同时使用。在一项本品治疗斑块状银屑病的研究中，未见本品与咪达唑仑（CYP 3A4底物）间的相互作用。在本品治疗关节炎（包括强直性脊柱炎等）的研究中，当本品与甲氨蝶呤（MTX）和/或皮质类固醇同时给药时，未观察到相互作用。