盘点2020上市的抗体新药-（8）Satralizumab
2020年8月14日，美国食品和药物管理局（FDA）首次批准了Satralizumab（商品名Enspryng®），用于治疗视神经脊髓炎频谱障碍（NMOSD）。NMOSD是一种罕见的、终生的、致衰性的自身免疫性疾病，通常与致病性抗体（AQP4-IgG）相关，后者靶向并损害一种称为星形胶质细胞的特定细胞，导致视神经、脊髓和大脑的炎症性病变。Satralizumab是一种PH依赖性的人源化抗白细胞介素6受体（IL-6R）的单克隆抗体。2020年6月，根据两项关键III期试验的阳性结果， Satralizumab在加拿大首次获得全球批准，用于AQP4-IgG血清阳性的儿童和成人，预防NMOSD（包括NMO）的复发。Satralizumab随后在日本和瑞士获得批准。在中国，2020年4月，国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）受理了Enspryng的上市申请。在日本、美国、欧盟、satralizumab均被授予了孤儿药资格（ODD），在美国还被授予了突破性药物资格（BTD）。该药由罗氏旗下中外制药（Chugai Pharma）开发。
Satralizumab是一种靶向IL-6R的人源化IgG2的单克隆抗体。目前尚不清楚Satralizumab治疗NMOSD的确切作用机制，但IL-6R据认为在NMOSD患者的炎症中起关键作用。通过抑制下游的IL-6信号通路，Satralizumab被认为可以减少炎症反应和IL-6介导的自身免疫T细胞和B细胞的活化，防止B细胞分化成分泌AQP4 IgG的浆细胞。Satralizumab利用了一种新的循环抗体技术，使得Satralizumab能够以pH依赖的方式与IL-6受体分离，从而延长了体内循环的持续时间。在被细胞摄取后，抗原复合物被转运到溶酶体。在晚期内涵体腔室的酸性环境中（pH值5.5–6.0），Satralizumab与IL-6受体分离，通过与新生Fc受体（FcRn）结合的再循环途径被转运回质膜，导致游离Satralizumab释放回血浆中，可以再次发挥作用。Satralizumab与IL-6受体的亲和力维持在pH7.4的条件下，其对IL-6受体的敏感性比Tocilizumab高约4倍。
在健康志愿者中，皮下注射Satralizumab在30-240mg的单剂量范围内表现出非线性药代动力学。根据对154例NMO或NMOSD患者的人群药代动力学分析，按照推荐剂量皮下注射Satralizumab后，吸收半衰期和生物利用度分别约为3天和78.5%，第一次给药后达到稳态。Satralizumab呈双相分布，一个典型的60公斤患者的中心和外周分布容积分别为3.46升和2.07升。Satralizumab具有浓度依赖性、线性和靶向介导（Michaelis-Menten）消除特性，其线性清除率和相关消除半衰期分别为0.0679L/天和约30天。
Satralizumab的获批，主要是基于2项全球性III期临床研究（SakuraStar，SAkuraSky）的数据，这2项研究分别评估了Satralizumab作为单药疗法以及与基线免疫抑制剂（IST）联合治疗的疗效和安全性。
SAkuraStar研究：是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，共入组了90例年龄在18-74岁的男性和女性NMOSD患者，评估了Satralizumab的疗效和安全性。入组研究的患者为存在AQP4抗体的NMO患者（根据2006年的诊断标准）和NMOSD患者（根据2007年的诊断标准）。研究中，这些患者以2:1的比例随机分配进入2个组：Satralizumab（120mg）治疗组，安慰剂组。Satralizumab和安慰剂均在第0、2、4周皮下注射给药，后续治疗为每4周一次皮下注射。当达到临床协议定义的复发总数（44例）或最后一例患者入组后1.5年时（无论哪一个先发生），双盲期结束。之后，2个治疗组患者进入开放标签扩展期，可以继续接受Satralizumab治疗。研究的主要终点是在双盲期由独立审查委员会裁定的首次协议定义的复发时间。主要的次要终点包括：视觉模拟量表（VAS）疼痛评分，慢性疾病功能评价量表（FACIT）疲劳评分。
数据显示：（1）该研究达到了主要终点，在整个研究人群中，与安慰剂相比，Satralizumab单药治疗将复发风险降低了55%（HR=0.45，95% CI:0.23-0.89，p=0.0184）。在较大的亚组（约67%）——AQP4-Ig4抗体血清学阳性患者中，Satralizumab治疗的效果更高，复发风险显著降低74%（HR=0.26，95% CI:0.11-0.63，p=0.0014）。AQP4-IgG血清学阳性的患者往往经历更严重的疾病进程。（2）在Satralizumab治疗的整个人群中，76.1%在48周时无复发，72.1%在96周时无复发，而安慰剂组数据分别为61.9%和51.2%。来自AQP4-IgG血清阳性亚组的数据显示，Satralizumab治疗的患者在48周时无复发率为82.9%，96周时无复发率为76.5%，而安慰剂组数据分别为55.4%和41.1%。
SAkuraSky研究：是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，共入组了83例NMOSD患者中开展，评估了satralizumab添加至基线疗法的疗效和安全性。研究中，患者以1:1的比例随机分配进入2个治疗组：Satralizumab（120mg）或安慰剂添加至基线疗法（硫唑嘌呤，霉酚酸酯和/或糖皮质激素）。Satralizumab和安慰剂均在第0、2、4周皮下注射给药，后续治疗为每4周一次皮下注射。当达到协议定义的复发总数时，双盲期结束。之后，2个治疗组患者进入开放标签扩展期，可以继续接受satralizumab治疗。
数据显示：（1）与安慰剂+基线免疫抑制疗法相比，Satralizumab+基线免疫抑制疗法使NMOSD患者（包括AQP4抗体阳性患者和阴性患者）复发风险显著降低了62%（HR=0.38[95% CI:0.16-0.88]，p=0.0184），达到了双盲期发生首次协议定义的复发（PDR）时间的主要终点。第48周和第96周，Satralizumab治疗组的无复发患者比例分别为88.9%和77.6%，安慰剂组分别为66%和58.7%。（2）预先指定的亚组分析结果显示：在AQP4抗体阳性亚组患者（n=55）中，与安慰剂相比，Satralizumab使PDR风险显著降低了79%（HR=0.21[95% CI:0.06-0.75]）；第48周和第96周，Satralizumab治疗组的无复发患者比例分别为91.5%和91.5%，安慰剂组分别为59.9%和53.3%。在AQP4抗体阴性亚组患者（n=28）中，与安慰剂相比，Satralizumab使PDR风险降低了34%（HR=0.66[95% CI:0.20-2.23]）；第48周和第96周，Satralizumab治疗组的无复发患者比例分别为84.4%和56.3%，安慰剂组分别为75.5%和67.1%。
根据三期SAkuraStar和SAkuraSky试验的结果，作为NMOSD患者免疫抑制剂治疗的单药治疗或附加疗法，Satralizumab通常具有良好的耐受性。
Satralizumab最常见的不良事件（AEs）包括头痛、关节痛和注射相关反应（IRRs）。在SAkuraStar和SAkuraSky的104名Satralizumab受试者中，2.9%的患者发生了严重的治疗相关不良事件，包括感染，22.1%的患者出现了剂量中断，3.8%的患者出现了停药；这些比率与安慰剂受试者的情况相当。SAkuraStar和SAkuraSky均未发生死亡或过敏反应。
在SAkuraStar和SAkuraSky的数据汇总分析中，接受Satralizumab（n=104）或安慰剂（n=74）的患者的感染率分别为113.04和154.85个事件/100患者年（PY）；Satralizumab与机会性感染风险的增加无关。对于有活动性感染的患者，不应开始治疗，如果患者在治疗期间出现活动性感染，则应中断治疗，直到感染得到控制。
尽管satralizumab组的IRR发生率高于安慰剂组（18.58 vs 8.99事件/100 PY），但报告的IRR大多为轻中度，无需停止治疗；IRR大多发生在注射后24小时内。Satralizumab已报告实验室异常（例如中性粒细胞和血小板计数减少、肝酶和总胆固醇增加）；然而，大多数病例是短暂的和/或在没有剂量中断的情况下解决的。治疗期间应监测中性粒细胞计数和肝酶水平。
从长期来看，在SAkuraStar和SAkuraSky的开放标签延长期内，使用Satralizumab的不良事件的性质和频率与这两个试验的双盲期间观察到的情况一致；没有发现新的安全信号。
与所有治疗蛋白一样，Satralizumab具有潜在的免疫原性。在SAkuraStar和SAkuraSky中，分别有71%和41%的Satralizumab受试者检测到ADAs。ADAs的存在与Satralizumab的药效学、药效学和安全性没有关系。