PD什么时候开始左旋多巴的治疗

翻译：王玉林；校译：桑川；文献提供：梁新明

PD的病人和治疗PD病人的医生在应用左旋多巴时会面对复杂问题。尽管左旋多巴在运动迟缓和僵直等主要运动症状改善方面有着不可争议的功效，但如何及何时启动治疗是争议已久的问题。20世纪80年代和90年代形成了一些治疗方法，延迟和限制或“替代、节制”左旋多巴治疗，诸如应用MAOB抑制剂和多巴胺受体激动剂。这些方法来源于对左旋多巴常见的并发症如不自主运动（运动障碍）和运动控制波动的考量，包括药物的剂末效应和药物的延迟开启效应，在治疗2年后高达半数的病人观察到了这种副作用。也有人担心左旋多巴具有神经毒性，它通过活性氧和氧化应激增强神经变性。相反，一些研究者认为左旋多巴可以诱导有益的营养作用。

为了研究左旋多巴是否促进帕金森病的进展进行了ELLDOPA试验。这个实验的结果发表在大约14年前，Verschuur等人将它作为当前试验的参考要点，文章发表于本期杂志上。在ELLDOPA试验中，早期的PD病人随机分配接受三种剂量的卡比多巴和左旋左旋多巴复合制剂中的一种剂量或匹配的安慰剂。病人治疗40周，然后是2周的洗脱期。主要结果是从基线到42周UPDRS评分的改变，检测心理功能，日常生活活动和运动功能。研究者发现洗脱期后，接受左旋多巴治疗的三组患者在临床上没有恶化到安慰剂组观察到的水平。在最高剂量组，尽管运动障碍、头痛和恶心比低剂量组或安慰剂组更常见，但42周时UPDRS平均评分比基线好。研究结果表明左旋多巴治疗使帕金森病的临床过程减缓，而不是使病情恶化。另一种解释是洗脱期太短并且容许了左旋多巴对症状的残存影响。然而，延缓进展的临床发现与一项子研究的结果（该研究通过在亚组患者中使用SPECT来评估纹状体多巴胺转运体密度）形成鲜明对比。这些影像研究显示左旋多巴组比安慰剂组在转运体方面降低更多，这些结果提示或者左旋多巴加速了多巴胺神经末梢的退变，或者左旋多巴的药理作用影响了转运蛋白。因此，为确定左旋多巴是否具有疾病改善作用而进行的ELLDOPA试验得出了模糊的结果。

Verschuur等目前报道了LEAP (Levodopa in Early Parkinson’s Disease)试验，旨在解决关于左旋多巴对早期帕金森病进展的不确定性问题。在这项荷兰进行的多中心，延迟开启试验，446名早期PD病人入组5年。病人随机分为口服左旋多巴（100mg 每天三次）联合口服卡比多巴（25mg 每天三次）共80周（早期组）或接受安慰剂，每天三次40周，然后口服卡比多巴联合左旋多巴40周（延迟组）。主要结局指标是早期组和延迟组自基线到80周UPDRS总分平均值变化的差异。延迟启动设计的前提是早期开始治疗的群体将更长时间的处在左旋多巴的潜在疾病修饰作用中，并且如果左旋多巴延缓了疾病进展，那将在80周结束时有更好的临床结局。如果左旋多巴仅仅在症状上有效，在早期启动组中观察到的临床改善将与延迟启动组相当，并且UPDRS上的得分将趋于一致。试验的主要结局显示早期组和延迟组在观察期结束时（80周）主要结局上无明显差异，提示左旋多巴没有疾病修饰作用。次要结局的分析支持这一结论。第二阶段试验中疾病进展率不支持早期组获益。此外，两组之间在运动障碍和左旋多巴相关波动率方面没有观察到显著性差异，这提示早期启动组的患者没有因为长期暴露于左旋多巴治疗而受到负面影响。

该试验具有局限性，在延迟组223个病人中，第一阶段中39%的病人需要缓解症状并提早接受了左旋多巴。这一结果限制了两组在评估疾病修饰效果方面的比较力度。遵循设计方案分析仅包括完成最初指定治疗的患者，也未显示早期开始使用左旋多巴症状进展减缓的证据，但该试验可能不足以得出确切结论。

因此这项试验支持当前的实践。没有证据表明早期启动左旋多巴治疗延缓了疾病进展；另一方面，当有临床治疗指征时没有理由推迟治疗。当前试验结果结合其它试验，支持以临床需要为指导的以及提供令人满意、符合要求的临床效果的最低剂量的治疗方案。治疗PD病的疾病修饰药物试验进入了一个针对疾病的异质性，促进疾病过程的识别，从而靶向开发和进行治疗测试的新时代。富集临床特征的人群可能与不同的潜在疾病机制有关，可能有利于提高试验效率。基于基因型的试验也在进行中，在未来的试验中可能需要考虑到其它因素如影像模式和炎症标志物。确定有效的疾病修饰药物和推动该领域超越早期使用与延迟使用左旋多巴的困扰是有希望的。

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