马晓春丨重症新型冠状病毒肺炎：是急性呼吸窘迫综合征吗？
作者：李 旭，马晓春
单位：中国医科大学附属第一医院重症医学科
通信作者：马晓春
本文拟刊登于《协和医学杂志》2021年1期
新型冠状病毒肺炎（COVID-19）是由新型冠状病毒（SARS-CoV-2）感染导致的急性呼吸系统疾病，自2019年12月首次报道以来，已在全世界暴发流行，危害严重[1]。
应对COVID-19对人类来说是新的挑战，有诸多难题亟需解决，其中对于重症COVID-19是否可诊断急性呼吸窘迫综合征（ARDS）存在巨大争议。
本文通过文献复习，并结合笔者管理重症COVID-19患者的实践经验，提出个人观点，以供临床参考。
1
新型冠状病毒肺炎具有独特的临床特点
COVID-19与其他病毒导致的急性肺部疾病相比，临床特点具有明显不同之处。
1.1
“沉默性”低氧血症
COVID-19早期主要累及呼吸系统，患者发生严重的低氧血症，但并无明显的低氧相关临床表现。患者神志清楚，较少有呼吸费力的主诉；呼吸频率无明显增快，心率、血压等血流动力学指标稳定；无组织器官缺氧导致的血乳酸增高和器官功能障碍的发生，因此常被称为“沉默性”低氧血症或“快乐性”低氧血症 [2]。
此类患者低氧血症“沉默”的原因，已有相关研究进行探讨[3]，包括：
（1）患者多为老年人，对低氧反应差；
（2）患者早期低氧为主，二氧化碳升高不明显，呼吸中枢对低氧的反应没有对二氧化碳增高敏感；
（3）低氧时脉搏血氧饱和度测量存在误差，并不一定反映真实水平；
（4）COVID-19患者存在发热，氧离曲线右移，相同的氧分压下，发热患者测得的血氧饱和度偏低；
（5）凝血活化，肺血管血栓形成，使低氧对肺血管壁J-受体（J-受体受到刺激可导致呼吸困难）的刺激减少等。
低氧血症可由通气障碍或灌注障碍引起，但其临床特点具有明显差异。当以肺泡为主要损伤时（例如肺炎），会导致肺顺应性下降，早期发生低氧血症，并很快出现呼吸困难，基本与低氧血症程度相符。
然而，在灌注下降时，由于肺脏具有很大的灌注储备，且通过通气代偿和右心代偿减轻了通气/血流比例（VA/Q）失调，低氧血症发生较晚。
此外，与通气障碍不同的是，灌注下降导致的低氧血症早期肺实质损伤小，肺顺应性正常，因此可能是“沉默的”，然而随着病情进展，灌注储备逐渐减少，对应激和活动的耐受性下降，开始出现呼吸困难，此时氧耗的微小变化即可能导致全身血氧饱和度发生明显变化。随着右心失代偿加重心肺功能障碍，最终迅速发展成多器官功能障碍。
笔者认为，COVID-19之所以表现为“沉默”，其机制以肺血管血栓形成导致的灌注减少为主，而非常见的肺实变，同时早期以肺部受累为主，较少有其他器官功能障碍发生，组织耗氧少，对呼吸系统摄氧需求低，因此无呼吸费力等临床表现，然而当活动等耗氧增加时，呼吸系统无法相应地增加摄氧，即表现为呼吸费力，呼吸频数甚至需要机械通气。
这正符合了COVID-19的临床过程，此类患者虽然表现为“沉默性”低氧血症，但活动耐力明显降低，轻微活动即表现出低氧相关的临床症状[4]，而病理结果也证实肺血栓形成为主要表现[5]，因此，病理生理、临床、病理三者是一致的。
正是COVID-19的“沉默”特性，产生了困扰临床医生的问题：对于此类患者耐受低氧的情况下，可以继续保持患者自主呼吸吗？有创机械通气的时机是什么？
实际上，虽然此类患者耐受低氧，但呼吸驱动明显增强，用力吸气导致胸腔内负压增加，呼吸做功增多，继而发生自主呼吸相关肺损伤；且患者活动耐力差，一旦耗氧增加而自主呼吸不能满足机体需求时，即使给予有创机械通气也无济于事。
因此，对于此类患者，主张早期经口气管插管机械通气，以提高氧供。
1.2
高碳酸血症
重症COVID-19患者早期即可发生严重二氧化碳潴留，即使有创机械通气也难以纠正。患者是否存在呼吸道末端痰液堵塞仍需进一步确认，但早期多数患者肺顺应性相对正常，并有足够的每分通气量[6-7]。高碳酸血症的最常见原因是低通气，显然并不能用来解释COVID-19患者。
目前大量文献报道，COVID-19患者存在明显凝血活化，尤其是肺凝血活化，肺血管内血栓形成使肺灌注降低，进而导致死腔通气，肺泡有效通气量减少[5]，因此COVID-19高碳酸血症很可能与VA/Q失调有关，难以通过调节呼吸机参数纠正。COVID-19患者肺凝血活化发生早，也可能是部分重症患者早期即发生二氧化碳潴留的原因。
1.3
肺凝血高度活化
COVID-19患者凝血高度活化，主要发生在肺部，肺血管、肺间质和肺泡内均可见到血栓形成[5]。
早期较少合并弥散性血管内凝血（DIC），后期及死亡病例多见，可能与后期合并细菌感染导致Sepsis，进而全身凝血活化有关，故DIC的发生并不能单纯用COVID-19解释。
正常情况下，低氧刺激肺血管收缩，然而COVID-19患者内皮细胞损伤，低氧对肺血管壁J-受体的刺激减少，进而血管对低氧刺激的收缩反应减弱，同时由于肺血栓形成，导致VA/Q失调，进一步加重了低氧。
内皮细胞除可促进气体交换和发挥关键的屏障功能外，还能调节中性粒细胞滚动、维持出凝血平衡和调节血管张力。
肺微血管内皮细胞的独特之处在于，其可过滤整个体循环的血液，直接接触各种有害刺激，如血源性病原体、毒素和内源性炎症介质。大多数呼吸道病毒并不直接感染内皮细胞，这些病原体诱发的炎症反应可间接造成血管内皮损伤。
然而，由于内皮细胞大量表达血管紧张素转化酶2受体[8]，SARS-CoV-2与血管紧张素转化酶2受体结合后直接损伤肺血管内皮细胞，可导致弥散障碍、屏障功能受损以及凝血活化。
Varga等[9]报道，COVID-19患者内皮细胞感染SARS-CoV-2后发生内皮炎，证实内皮细胞遭受了直接和间接损伤双重打击，促进血栓形成。以上可能是COVID-19患者凝血活化主要发生在肺部的原因之一。
2
新型冠状病毒肺炎本质上是血管病变
目前ARDS诊断仍依据柏林标准[10]。ARDS具有显著的异质性，不仅病因多样，而且严重程度、影像学表现和气体交换障碍程度也不同。
总体来说，根据柏林标准定义的“经典”ARDS，特点是弥漫性肺泡损伤（DAD）、高通透性肺水肿、肺不均一实变导致肺体积减小（婴儿肺）以及肺顺应性下降[11]。
临床上，某些情况如急性嗜酸粒细胞性肺炎或弥漫性肺泡出血等也符合ARDS柏林标准，然而其病理生理过程却完全不同，因此被称为“与ARDS表现相似的疾病”，需要鉴别[12-13]。
此外，弥漫性肺微血管血栓形成等可发生“ARDS样”临床表现：低氧血症、影像学表现为双肺浸润影，因此可能被误诊为ARDS。
之所以存在诸多类似情况，一方面由于ARDS本身是多种病因导致的临床综合征，因此具有异质性；另一方面与柏林标准缺少诊断ARDS的特异性指标有关，如肺体积减小、肺顺应性降低等。
根据ARDS柏林标准，重型及危重型COVID-19患者符合ARDS诊断，目前病理结果显示COVID-19患者也发生DAD、肺血栓形成、淋巴细胞浸润等，貌似可以诊断ARDS，然而其与其他原因导致的ARDS存在诸多不同之处：
（1）发病时间：按照柏林标准，ARDS在1周内起病，然而，COVID-19相关ARDS大多发生在有症状后1~2周[14-15]。虽然发病时间有一定区别，但COVID-19也是一种急性疾病，进展迅速，这一点符合ARDS的发病特点；
（2）肺顺应性相对正常：COVID-19相关ARDS患者低氧严重，甚至氧合指数小于100 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），但肺的顺应性仍然相对较好，这里所谓的“相对”较好，是指与低氧和ARDS的严重程度不符，并非一定要达到正常值[5-6]；
（3）高碳酸血症明显：COVID-19相关ARDS患者二氧化碳潴留发生早，高碳酸血症严重，且难以通过调整呼吸机参数纠正，但此类患者肺实变并不严重，肺顺应性及分钟通气量相对正常，肺血栓形成→肺血流减少→死腔通气增加→肺泡有效通气量下降→VA/Q失调是发生高碳酸血症的主要原因；
（4）肺CT表现：COVID-19相关ARDS患者肺CT通常表现为磨玻璃影，以间质水肿为主，而非肺泡水肿，肺实变并不严重；
（5）肺凝血活化明显：COVID-19相关ARDS患者凝血高度活化，主要发生在肺部，且早期发生。
各项尸检结果均可见COVID-19患者弥漫性肺微血栓形成，而DAD并非普遍存在[16]，提示肺泡损伤较轻，肺血管内皮细胞损伤较重，而DAD很可能是晚期病变结果，并非早期特征性指标。
COVID-19患者CT上表现的外周分布的磨玻璃影，经灌注成像提示，这些影像学变化其实是由于灌注缺损所导致，与“血管分布”一致，通常呈“楔形”[17]，而并非直接由感染损伤导致的渗出，这也进一步证实COVID-19主要是血管损伤，血栓形成、灌注减少可能是COVID-19患者早期呼吸衰竭的主要机制。
因此有人提出，与其说COVID-19相关ARDS是“不典型”ARDS，不如说是“急性血管窘迫综合征”更贴切[18]，这也足以说明肺血管病变在COVID-19相关ARDS中的重要作用。
3
新型冠状病毒肺炎
相关呼吸窘迫综合征表型
虽然导致COVID-19相关ARDS的病因相同，然而患者临床表现却存在明显异质性，至今已有多项报道进行分型。
3.1
根据肺顺应性分型
Gattinoni等[19]将COVID-19相关ARDS分为2种表型：
（1）L型：大部分COVID-19患者早期表现为L型。肺弹性阻力低、含气量高、重量小、可复张性差，呼吸系统顺应性＞50 mL/cm H2O。由于肺通气量足够，发生严重缺氧的主要原因可能是肺血管对缺氧导致的血管收缩反应性下降和肺血流调节障碍，进而导致肺VA/Q下降。肺CT提示L型患者无明显的可复张区域，右向左分流约为50%，因此提高呼气末正压（PEEP）和俯卧位通气并不能通过复张塌陷的肺泡来改善氧合，但可使肺血流重新分布，改善VA/Q。治疗方面，L型患者应采用低水平PEEP，潮气量不必限定为6 mL/kg以内，7~8 mL/kg潮气量会减轻呼吸困难，避免低通气造成再吸收性肺不张和二氧化碳潴留。
（2）H型：肺弹性阻力高、水肿明显、重量大、可复张性好，呼吸系统顺应性＜40 mL/cm H2O。H型与“经典”重度ARDS相似，因此治疗方案也相似，包括小潮气量通气、俯卧位通气、相对高水平PEEP。大部分COVID-19患者早期表现为L型，目前仍不确定H型是L型逐渐进展导致，还是其他因素如病毒直接损伤或其他原因导致。如果按此分型，则一般所认为的COVID-19相关ARDS与“经典”ARDS不同，主要是L型患者的不同。
Zhao等[20]报道，部分COVID-19患者肺顺应性差，可复张性也差，不属于上述两种分型。其实，COVID-19相关ARDS患者处在不同时期，可表现为不同类型，而随着病情进展，也可转变为其他类型，如早期表现为L型的患者，病情加重可发展为H型，而进一步进展则纤维化形成，即肺顺应性差，可复张性也差。
因此，此种分型是否合适，仍有待于探讨。结合患者病情和呼吸力学指标变化，可有助于判断。
3.2
根据CT表现分型
COVID-19患者病情变化快，根据CT分型是最好的方式。此类患者CT主要表现为双肺浸润影，呈磨玻璃样改变，以外周分布为主。
Robba等[21]根据 COVID-19患者肺CT表现将其分成3种类型：
（1）I型：多发性、局灶性、可能和相对过度灌注有关的磨玻璃影，主要分布于胸膜下区域；
（2）II型：分布不均的肺不张和支气管旁分布的斑片影；
（3）III型：分布不均的ARDS样改变。分型不同决定治疗方案和呼吸机参数设置不同。
I型患者肺顺应性相对正常甚至增高，存在严重低氧，可应用低至中等水平PEEP使肺血流重新分布，减少分流。如果低氧仍不能纠正，可考虑吸入一氧化氮。
II型患者肺不张为主，应用中至高水平PEEP和/或俯卧位通气可使未充气的肺复张，如果低氧仍不能纠正，考虑肺复张和俯卧位通气。
III型患者肺顺应性差，按照“经典”ARDS治疗方案，如果低氧仍不能纠正，可考虑采用激素治疗或体外膜肺氧合。
实际临床中，COVID-19患者无法随时进行CT检查，且病情逐渐变化，按照此种分型进行相应治疗是否合适，仍需进一步探讨。
3.2
根据血管表现分型
COVID-19相关ARDS患者存在内皮细胞功能障碍，此外，与流感相关ARDS相比，COVID-19相关ARDS中可观察到内皮细胞异常死亡和血管生成异常[22]。
受到病毒直接攻击的肺血管，其补体活化和肾素-血管紧张素系统失调尤为明显，也可能是卒中、心肌缺血、肠系膜缺血和肢体缺血的主要原因。多项证据表明，血管损伤、与血管病变相关的情况（例如糖尿病）是促进COVID-19相关ARDS发生的危险因素，因此有人提出COVID-19相关ARDS是以血管功能异常为主要表现的特定的内表型[23]，但目前相关研究证据尚不充分，仍需对其内皮细胞功能障碍的分子机制进行深入研究，以寻找更明确的证据。
4
小结与展望
随着精准医疗的发展，个体化治疗或许是更合适的选择。我们面临的长期目标应是界定COVID-19相关ARDS的表型，进而细分为不同组别，以制定相应的治疗方案。
然而，对于COVID-19相关ARDS的认识仍处于早期阶段，对其病理生理特点、临床过程、生物标志物、呼吸力学等仍有许多不明之处，且目前表型界定依据的样本量均较小，至今尚无大样本随机对照临床研究证据，而依据观察性研究进行分型则可能存在较大偏倚。全面了解疾病病理生理过程，收集足够的样本量是分型的基础，过早界定表型有可能误导机械通气策略。
与其他病因导致的ARDS所具有的共性特点相比，COVID-19相关ARDS存在更多的特殊性，COVID-19患者原位肺血栓形成常见、发生早，这与大家普遍认知的ARDS的特征性病理表现差距较大。
虽然目前临床研究和尸检结果提高了人们对COVID-19的认识，然而其病理生理机制、临床表现、评估、治疗等仍存在很多争议，期待大样本研究结果带来更多证据。
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作者简介
李 旭
中国医科大学附属第一医院，教授、主任医师、博士研究生导师
通信作者
马晓春
医学博士，教授，博士研究生导师，享受国务院特殊津贴专家
中国医科大学附属第一医院重症医学科主任、重症医学教研室主任
辽宁省重症与灾害医学中心主任
辽宁省重症监护病房质量控制中心主任
中华医学会重症医学分会副主任委员
中国病理生理学会危重病学会常委
中国医师协会重症医学医师分会分会常委
辽宁省医学会重症医学分会主任委员
《中国实用内科杂志》副主编、《中国实用外科杂志》编委、《中国危重病急救医学》编委
主要研究方向：重症感染、围手术期危重病、老年危重病、休克、内皮细胞损伤与凝血、多器官功能障碍。
编辑：刘洋 赵娜
审校：李娜 李玉乐 董哲
监制：吴文铭