今天我跟大家探讨这样一个热点话题：新冠病毒为什么会反弹？我们还有哪些新招可以来对付它们？
据报道，7月27日，南京市新冠病毒感染人数上升到了106例。全球也有这样一个现象，不论是在美国、英国，还是在整个欧洲，都出现了反弹。英文词叫surging，就是突然的上升。那我们看为什么会出现这样的情况？其实我们在一个全球化的社会，我们不可能断绝跟外部的交往，同时病毒还会不断的变异。那在这种形势下，我们先要重新的来看这个新冠病毒是什么样。
图1 SARS-CoV-2在电子显微镜下的图像，及其结构这个是去年世界卫生组织（WHO）公布的病毒在电子显微镜观察下的样子（图1），它的直径比细菌要小100倍的，这么小的微生物是在一般的显微镜上是看不到的。这个微生物有个特点，就是在它的病毒包膜外面会有很多突出来的棘突，英文叫Spike，而这些棘突是由蛋白质组成的。这些棘突可以结合到我们人体细胞上的ACE受体，结合受体以后，它就可以和细胞融合进入细胞了。而ACE受体是遍布我们全身的，特别是在呼吸道，在II型肺泡细胞表面上含量非常丰富。病毒第一个侵犯的就是我们的呼吸道和肺，之后进入血流，它可以侵犯大脑、肝脏和心脏等。现在有大量的尸体解剖发现它是一个全身性的疾病，特别是这个疾病在治愈以后，它还会有一个Long Covid，也就是新冠病毒病后综合征，也是一个累积全身甚至增加死亡的。那它为什么会感染人呢？它从哪来呢？就目前发现新冠病毒实际上和人类生存了很长很长时间，它的主要宿主是在自然界一些动物身上，目前的证据显示是在蝙蝠身上，然后通过中间宿主传染给人，2003年的SARS病毒通过穿山甲传染给人。新冠病毒感染人类的中间宿主目前还没有一个确定的答案，但是可以发现的就是现在的新冠病毒和2003年的SARS病毒（SARS-CoV-1），它们的遗传差距大约是20%，相当于人和老鼠之间的基因差距。新冠病毒的变异非常快，它有3万个碱基，而这3万个碱基的突变率是一代有万分之一的突变。所以它的变异性非常强，也造成了它在我们免疫防御下，特别是在接种疫苗的免疫压力下，会适应生存环境，变得感染性更强，致病性更强，也可能逃逸我们的免疫反应。目前WHO已经公布的几个有意义的病毒变异。第一个是Alpha（B.1.1.7），这个变异病毒最早是2020年9月在英国发现的。第二个是Beta（B.1.351 or B.1.351.2 or B.1.351.3），是2020年5月在南非发现的。第三个Gamma(P.1 or P1.1 or P.1.2)是2020年11月在巴西发现的。第四个Delta(B.1.617.2 or AY.1 or AY.2)，也是这次造成南京感染复发的变异病毒，它是2020年12月份在印度发现的。第五个叫Iota（B.1.526），是2020年11月在美国发现的。还有一个叫Kappa(B.1.617.1)，它是2020年10月份在印度发现的。还有Lambda(C.37)是2020年12月在秘鲁发现的。我们可以看到这一系列的病毒排列给我们一个什么印象呢？就是病毒不断地在变异，而病毒真正有意义的变异是S蛋白质的变异，如果它结合我们ACE受体的能力更强了，结合得更紧了，就代表传染性更强了。还有一个就是它的空间结构发生变化了，就可以逃逸疫苗建立的免疫反应，疫苗诱导的抗体基本上都是针对病毒的S蛋白，特别是mRNA疫苗。
大家看这是一张追踪病毒起源的图（图2），SARS-CoV-2变异的系统发育，19A代表在武汉第一个确定的我们人类感染的病毒，之后就是以20代表的是2020年之后发现的蛋白。大家看，当到了Delta的时候，实际上这个代号已经用了21，虽然它是在2020年12月份发现的，现在它用的是21A/S这么一个代号，科学命名叫B1.617.2。所以这个Delta病毒它就具备了这几点，一个是传染性更强，它结合ACE受体的能力更强，空间发生了变化。现在的研究显示，辉瑞的RNA疫苗对病毒的防御能力或诱导的免疫反应的识别能力已经下降了60%左右，这是非常可怕的。还有现在看来它的致病性更强。我们可以看到的是在南京的感染者中已经有两个转为重症了，那我在这用一张图跟大家讲一讲，就是现在除了保持社交距离，戴口罩，防护封城这些方法以外，我们还有什么办法？
我们首先要看的是，病毒是怎么侵犯我们的？首先病毒从人体呼吸道进入，比如说打喷嚏、咳嗽、近距离的接触，病毒就进入到了我们呼吸道，进入呼吸道以后一部分病毒就结合到呼吸道上皮细胞的ACE受体，这些细胞上的这些受体被病毒结合了以后，第二步就是和我们的细胞膜进行融合。病毒的包膜和我们细胞膜就融合在一起了。此时病毒就可以带着我们细胞膜上的一些遮盖物进入细胞。第三步，进入细胞以后，病毒打开它的病毒包膜，释放遗传物质RNA。释放到细胞以后，+RNA就结合了核糖体，迅速利用我们细胞内的所有的能量、装置和原料，开始去翻译必要的蛋白质，特别是依赖性RNA聚合酶。而这个RNA聚合酶合成出来以后，病毒就可以利用RNA模板，生产出大量一模一样的RNA。据科学家发现，它大约生产200万条完整的RNA和必要的蛋白，特别是S蛋白、包膜蛋白。
图4 病毒复制增殖过程
都生产好了以后，组装成一个完整的新冠病毒。200万个新冠病毒组装好了以后就开始突破细胞膜，细胞破裂，每个细胞里面可能释放出来200万个左右的病毒。所以我们的临床表现往往是突然发生高热，然后这些病毒进入细胞再继续生产，继续组装，又释放出来。所以我们看从病毒进入细胞的这几个环节，实际上就是我们科学家在研究新的药物去治疗它的一些靶点或者是环节，比如说新冠病毒要侵入细胞，它要结合受体，这个时候我们怎么办？我们可以用蛋白阻止它，我们可以用药物去治疗，然后封掉这些受体，或者是结合到它的棘突蛋白，让它结合不到我们的细胞受体。现在的很多疫苗就是这个思路，让病毒不要进入细胞，或者是我们说表现出mRNA疫苗的原理，就是让我们的系统识别S蛋白，产生抗体把它封掉，不要让它进入我们的细胞。再有一个就是让它不要融合。还有一个就是让它不要释放RNA，不让它产生蛋白，不要去生产，不要去复制大量的RNA。但是如果病毒变异了，抗体结合S蛋白的效果可能会下降。原来说羟氯喹可能有这方面的作用，但是现在发现它的效果是完全不肯定的。WHO已经强烈反对使用羟氯喹进行预防性治疗。还有一个就是多聚酶的抑制，但是这些病毒可能会变异，躲过我们的抑制，当然还有一个思路就是来抑制它的原料供应。大家都知道200万个病毒在一个细胞里复制以后释放出来，这个过程需要多少原料呢？需要我们正常细胞供应原料的200倍以上，它需要机体提供的大量原料，包括尿嘧啶（U）、胞嘧啶（C）、鸟嘌呤（G）和腺嘌呤（A），然后合成出病毒的遗传物质RNA。那如果我们切断了原料供应是不是也是一个思路呢？所以在这里有一个非常有意思的研究，当然了我在这要声明一下，这里边牵扯到我来主导研发的一个药物叫爱若华。那这是一个什么故事呢？在武汉抗疫期间，山东大学齐鲁医院的肾内科主任胡昭教授，他在去年疫情达到高峰的时候，作为副队长带领着医疗队进入武汉，进驻在湖北省人民医院。进入到了医院以后，他负责一个病区，这个病区都是重症的病人。最后到了2020年3月份的时候，大约还有30多个病人在病区里出不了院，他们都是住院已经超过一个月了。这个时候上级给他下达命令，如果病人不出院，你就不要回山东。所以他在用了所有指南上的药物进行治疗以后，都没有效的情况下，他想到了一个报道，就是Dr.Williams（美国著名的移植外科专家）曾经用爱若华，一种治疗类风湿关节炎的DMARDs药物，曾经报道它可以抑制多瘤病毒、艾滋病病毒、疱疹病毒、HPV等一系列病毒的复制。
（通过抑制DHODH，来氟米特和泰瑞米特具有广谱的抗RNA病毒（包括SARS-CoV-2）效应）
胡昭教授使用爱若华来尝试治疗重症病人，结果神奇的是这些病人的病毒消失了。所以经过伦理委员会的批准，他就把剩下的27个病人动员起来看是不是愿意用这个新的疗法来治疗。当然了这个药物是非常安全的，研究于2021年7月发表在《药理学前沿》杂志，用爱若华治疗顽固性的新冠病毒病。治疗分两个阶段，第一阶段就是1到14天，这时候有15个病人接受爱若华治疗，12个病人继续维持常规治疗。到第15天，接受常规治疗的病人可以选择接受爱若华治疗，所以他就做了一个长达30天的研究。
图6 新冠病毒病患者转阴时间曲线(kaplan-Meier)图6展示了这些病人在接受爱若华以后核酸转阴的状态。我们看绿色的线代表接受爱若华治疗。14天前的核酸转阴状态，绿色的线显著高于咖啡色的线，咖啡色的线代表常规治疗。到了14天以后，常规治疗组的病人选择爱若华治疗，然后转阴率大大的提升了。而在14天之内，接受爱若华治疗的这组病人是80%转阴了，继续接受常规治疗的大约15%、16%的病人转阴了。
图7 两组患者出院的时间曲线（kaplan-Meier）图7是出院的情况，接受爱若华治疗的这些病人，从第6天开始病人就逐渐开始出院了，到了第14天时接近80%的病人出院了。而常规治疗组在14天之内，只有一个病人出院，然后接受了爱若华治疗以后，可以看到出院率大大上升。
图8 两组患者阳性、转阴和出院情况比较（红色：病毒阳性；绿色：转阴；蓝色：出院）图8列举了27个病人核酸转阴出院和复阳情况，红色代表阳性，绿色代表转阴，蓝色代表出院。大家可以非常明确地看到中间这条竖线，Group 2（Grp 2）代表的是爱若华治疗的15个病人。这15个病人全部出院，而且全部转阴了。接受常规治疗的，我们可以看到的是他们在接受爱若华以后，转阴和出院的病人显著增加了，但是仍然有一部分病人在30天的时候还没有完全康复出院。
图9 使用爱若华治疗后，患者肺部的毛玻璃阴影消失了同样是山东大学齐鲁医院的胡克教授也发表了一篇文章，他是用爱若华治疗有肺部表现的新冠病毒病病人。大家可以看图9，在治疗之前我们可以看到左边和右边两个图分别在右下肺上面有一个非常明确的毛玻璃阴影。经过爱若华治疗之后，这个病人的阴影就消失了，这篇文章发表在《中国病毒学（英文版）》杂志上。
图10 使用20 µM的来氟米特可抑制50%~90%的新冠病毒复制另外一组科学家是病毒所的，包括我们自己，用爱若华的有效代谢物来氟米特，在体外细胞试验中抑制新冠病毒，20 µM的来氟米特就可以抑制50%~90%的新冠病毒复制（图10）。而这个浓度实际上是远远低于治疗类风湿关节炎所达到的血样浓度，同时我们意外地发现爱若华通过抑制嘧啶的合成，它还可以抑制H1N1流感，以及寨卡病毒、埃博拉病毒等一系列RNA病毒。我们在20世纪90年代的时候就开始推动爱若华发展了。2003年，这个药已经批准用在治疗类风湿关节炎这群病人身上。SARS出现以后，我们迅速地联合中科院的一个研究所做了体外实验，结果发现它可以抑制SARS病毒。大家知道SARS病毒也是新冠病毒，现在命名为SARS-CoV-1，现在我们把新出现的新冠病毒命名为SARS-CoV-2。它们都属于新冠病毒，都是RNA病毒。所以当时我们发现了这个疗效以后，国家知识产权局就授予我们一个专利的保护。
胡昭教授做了这个研究之后，基本上武汉的住院病人都出院了，所以我们基本上也没有机会再做大规模的临床研究了。但是，不幸的是，我们要学会与新冠病毒共生存，那共生存的方法是什么？第一个是预防。第二个，如果不幸得了新冠病毒，我们需要有治疗的手段，而治疗的手段最好的方法之一就是从老药中间，来找出治疗有效的药物，因为它们的安全性已经确定。所以爱若华应该是一个不错的选择，它可能给我们医生多一个武器，给我们病人多一个安心。近期，新冠病毒感染在我国反弹，新的变异病毒为主要致病源；
变异病毒传染力及致病性更强；
疫苗似乎对变异病毒的预防效力下降，出现病毒突破，同时，疫苗在体内诱导的抗体也自然衰减；
国际合作不容许永久关闭国门，除了封城、隔离、保持社交距离、戴口罩，对不幸罹患新冠病毒病的病人需要治疗药物；
目前，全世界没有批准有效的治疗药物，治疗手段多为支持、降低炎症等；
最近，WHO动态指南强烈反对给予病人羟氯喹预防性治疗，世界继续寻找有效的治疗药物；
爱若华从机理、实验室研究、抗其他病毒的临床疗效、初步抗新冠病毒临床研究数据显示，爱若华可能成为治疗新冠病毒病的有效药物；
需要开展随机对照试验（RCT）研究。
爱若华治疗新冠病毒的初步临床效果是我们应该关注的。同时，在现在的严峻形势下，我们应该去寻找有效的治疗新冠病毒病的药物，来造福人类，避免我们得病了以后让它自然的去恢复。要把命运要掌握在我们自己的手里，掌握在科学的手里。
参考文献：
1.Lu Rou-jian, Zhao Xiang, Li Juan, et al. Genomic characterisation and epidemiology of 2019 novel coronavirus: implications for virus origins and receptor binding[J]. Lancet,2020,395(10224):565-574.
2.Wang Qiang, Guo Hai-peng, Li Yu, et al. Efficacy and safety of leflunomide for refractory covid-19: a pilot study[J]. Frontiers in Pharmacology,2021,12:581833.
3.Hu Ke, Wang Meng-mei, Zhao Yang, et al. A small-scale medication of leflunomide as a treatment of covid-19 in an open-label blank-controlled clinical trial[J]. Virologica Sinica,2020,35(6):725-733.
4.Xiong Rui, Zhang Lei-ke, Li Shi-liang, et al. Novel and potent inhibitors targeting DHODH are broad-spectrum antivirals against RNA viruses including newly-emerged coronavirus SARS-CoV-2[J]. Protein & Cell,2020,11(6):1-17.
