【专家述评】薛骏教授：这些因素，竟是推动慢性肾脏病进展的“幕后黑手”？

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流行病学调查显示，中国慢性肾脏病（CKD）患病率已高达10.8%¹，每不到十人中，就有一个CKD患者。

根据GFR可以将CKD分为5期，在CKD的不同阶段，其临床表现也各不相同。在CKD3期之前，病人可以无任何症状，或仅有乏力、腰酸、夜尿增多等轻度不适；少数病人可有食欲减退、代谢性酸中毒及轻度贫血。CKD3期以后，上述症状更趋明显，在进展至终末期肾病(ESRD)后，则进一步加重，有时可出现高血压、心衰、严重高钾血症、酸碱平衡紊乱、消化道症状、贫血、矿物质骨代谢异常、甲状旁腺功能亢进和中枢神经系统障碍等，甚至会有生命危险，患者需依赖透析或肾移植维持生命，给其家庭和社会带来沉重的经济负担³。

而针对CKD发生和进展的风险，早期发现、早期干预、针对性改善风险因素，可以显著延缓CKD进展、改善CKD患者的并发症，提高生存率和生活质量。

那么，CKD进展与哪些风险因素相关呢？

近期一篇发表于《Clin J Am Soc Nephrol》的文章对慢性肾功能不全队列(CRIC)研究结果进行了综述。CRIC研究是一项前瞻性、多中心队列研究，纳入美国7个中心约5500例成年慢性肾功能不全患者，旨在探讨CKD进展相关危险因素，结果显示CKD进展可能与社会人口与经济水平、行为、遗传等多个因素相关⁴。

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图1模型：影响CKD进展的生物和临床因素与健康问题社会决定因素相互作用

CKD进展相关危险因素

社会人口和经济因素

纳入分析的CKD进展相关的社会人口和经济因素包括患者性别、种族/民族、肾内科护理三个方面。

从性别来说，虽然基线时CKD患者中女性占比较高，且女性患者危险因素更多(社会经济地位较低、体质指数较高等)，但进展至肾衰竭阶段的患者中，男性多于女性，经过多因素调整后，女性肾衰竭的风险仍低于男性28%。这一结果表明女性可能CKD进展较慢，进一步分析认为可能与内源性雌激素的保护作用相关。

在种族/民族方面，CRIC研究显示，在6.6年中位随访期间，美国拉丁裔和非拉丁裔黑种人的CKD进展发生率约为非拉丁裔白种人的两倍；在使用死亡作为竞争风险的多变量分析模型中，调整社会人口学因素(年龄、性别、受教育程度、收入)和临床特征(血压、糖尿病、eGFR、蛋白尿)后，拉丁裔和非拉丁裔白种人的肾衰竭风险相似(HR：1.32，95%CI：0.96-1.81)；拉丁裔和非拉丁裔黑种人肾衰竭风险相似(HR：0.94，95%CI：0.71-1.25)。

在肾内科护理方面，有1/3的患者在研究开展前一年内无肾内科就诊史，2/3的患者使用肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)阻断剂，倾向性评分匹配结果显示是否纳入肾内科护理与CKD进展无关，可能与指南推荐目标、医疗费用等潜在因素有关⁴。

行为因素

CRIC研究分析了生活方式、饮食和睡眠与CKD进展的关系。

结果显示：在生活方式方面，与目前吸烟的患者相比，已戒烟及无吸烟史的患者CKD进展风险更低；但CKD进展风险降低与健康饮食无显著关联；身体锻炼与CKD进展风险无关，但符合美国心脏协会(AHA)指南推荐的活动标准的患者全因死亡风险降低；BMI≥25kg/m2与较低的CKD进展风险相关，但目前相关研究较少，其机制有待进一步研究证实⁵。

在饮食方面，研究显示，与尿钠排泄量最低的四分位数组(<117mmol/24h)相比，尿钠排泄量最高的四分位数组(≥195mmol、24h)CKD进展风险较高。针对2403例CRIC患者的研究对健康饮食指数2015(HEI-2015)、替代健康饮食指数2010(AHEI-2010)、地中海饮食及DASH饮食与CKD进展的关系进行了评估，结果显示依从健康饮食与CKD进展风险较低相关，其中地中海饮食的相关性最显著，进一步分析显示蔬菜和坚果是CKD进展风险降低的独立因素，而地中海饮食是4种饮食模式中唯一包含坚果的模式⁶。另外，健康饮料评分(低脂牛奶、咖啡或茶摄入较多，适度饮酒，100%果汁、全脂牛奶和人工加糖饮料摄入较少)与CKD进展风险较低相关。

在睡眠方面，研究显示睡眠碎片化及睡眠时间短与eGFR急剧下降及蛋白尿增加相关；低质量睡眠可能会导致血压增高、心率增快、交感神经激活等改变，进而促进CKD进展⁴。

遗传因素

在非裔美国患者中，APOL1基因与较高的CKD进展风险相关；在APOL1高危组的患者中，与白种人相比，黑种人eGFR下降速度更快，复合肾脏结局风险更高。

针对CRIC参与者的全基因组关联分析结果显示，一种在肾小管及肾脏内皮细胞中表达的RNA基因(LINC00923)与非糖尿病患者的CKD进展相关；另外一项研究结果显示，与RAAS相关的AGT和RENBP基因与CKD进展相关⁴。

心血管因素

CRIC研究对房颤、血压和血管僵硬度与CKD进展之间的关系亦进行了评估。

为探索房颤与肾衰竭之间的联系，Bansal等人对CRIC参与者进行了长达9年的随访，结果显示房颤与肾衰竭风险升高相关(HR=3.2,95%CI1.9-5.2)，分析可能机制为房颤引起患者血流动力学改变，进而导致肾功能下降⁷。

目前关于预防CKD进展的最佳血压目标存在争议，研究表明收缩压>130mmHg与肾衰竭风险增高相关，这一结果与AHA推荐的血压管理目标(130/80mmHg)一致。

在动脉硬化与CKD进展关系方面，据推测，主动脉压升高可导致微血管损伤，进而引发蛋白尿；但主动脉僵硬度对CKD进展的影响尚不明确。Townsend等人采用脉搏波传导速度(PWV)衡量主动脉僵硬度，结果显示与PWV最低的三分位数组(PWV<7.9m/s)相比，PWV最高三分位数组(PWV>10.3m/s)肾衰竭风险升高37%(HR：1.37，95%CI：1.05-1.80)，且该风险增加独立于血压水平的影响⁴。

代谢因素

矿物质和骨代谢紊乱（CKD-MBD）是CKD的常见并发症之一，但其对CKD进展的影响尚不明确。成纤维细胞生长因子23(FGF23)可减少近端小管的磷酸盐重吸收，进而引起尿磷排泄增加。研究发现，CKD患者中，FGF23的升高早于血磷和PTH，FGF23可以作为CKD的早期诊断标志物。Isakova等人的研究显示FGF23升高是eGFR≥30 ml/min/1.73m²患者CKD进展的危险因素，但与eGFR<30 ml/min/1.73m²患者的CKD进展无关，提示FGF23检测可用于CKD患者风险分层。

草酸盐肾病是一种罕见的遗传性疾病，草酸盐过量吸收及草酸钙结晶沉积在肾实质中可引起组织损伤及炎症。关于尿草酸盐对于CKD进展的预测作用，Waikar等人对3123例CRIC参与者尿草酸盐水平进行了评估。研究结果显示，与24小时尿草酸盐最低的五分位数组相比，最高的五分位数组患者肾衰竭风险升高45%⁴。但通过饮食或药物等方式降低尿中草酸排泄能否延缓CKD进展有待进一步研究证实⁴。

新型危险因素

CKD进展相关新的危险因素包括急性肾损伤(AKI)及肾小管损伤标志物。

在AKI与CKD进展相关性方面，研究显示AKI与CKD患者尿蛋白/肌酐比值增加独立相关。

在肾小管损伤标志物与CKD进展关系方面，研究显示调整年龄、性别、eGFR及蛋白尿等危险因素后，与24小时尿中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白(NGAL)水平最低的四分位数组相比，24小时尿NGAL水平最高四分位数组CKD进展风险显著升高(HR：1.7，95%CI：1.16-2.48)⁸。然而，eGFR和蛋白尿等传统生物标志物本身已可高效预测患者CKD进展风险，进一步检测NGAL、尿肾损伤分子-1、N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶、肝型脂肪酸结合蛋白等新型肾小管损伤标志物虽无法进一步提高常规的预测效能，但可进一步揭示CKD进展的相关病理生理机制，进而发现新的治疗靶点或更好地理解药物毒性⁴。

如何延缓CKD进展

CRIC研究对CKD进展相关危险因素进行了一个全面评估，其中有关生活方式的评估对于临床实践有重要意义(表1)。在明确相关因素与CKD进展关系后，如何延缓CKD进展呢？《慢性肾脏病筛查诊断及防治指南》给出了相应指导。

表1CRIC研究CKD进展相关危险因素及潜在治疗靶点

在行为方面，CKD患者可在医生指导下参加能够耐受的体育锻炼，戒烟，保持规律作息，避免疲劳等；在饮食方面，应保持适量蛋白质、热量、盐摄入；在用药方面，可使用RAAS阻断剂或糖皮质激素及免疫抑制剂控制蛋白尿；根据病情合理选择降糖、降压、调脂药物，以控制高血糖、高血压及血脂异常⁹。

除此之外，应注意CKD患者贫血、心血管疾病、慢性肾脏病矿物质与骨异常( CKD-MBD)等并发症的防治。其中CKD-MBD是CKD的严重并发症，主要表现为钙、磷、甲状旁腺激素(PTH)或维生素D代谢异常，骨转化、骨矿化、骨量、骨线性生长或骨强度异常，血管或其他软组织钙化，是CKD患者致残、致死等不良结局的重要原因之一¹⁰。拟钙剂西那卡塞可以降低血钙、血磷和PTH水平，降低FGF23水平，改善CKD-MBD患者预后¹¹。

专家点评

为了明确CKD不同阶段的防治目标，世界肾脏病日指导委员会提出了三级预防概念。所谓一级预防，又称初级预防，是指对已有的肾脏疾患或可能引起肾损害的疾患（如糖尿病、高血压病等）进行及时有效的治疗，防治慢性肾衰竭（CRF）的发生。二级预防，是指对已有轻、中度CRF的病人及时进行治疗，延缓、停止或逆转慢性肾衰竭的进展，防治尿毒症的发生。第三级预防，是指针对尿毒症病人及早采取治疗措施，防止尿毒症的某些严重并发症的发生，提高病人生存率和生活质量。

CKD进展与性别、种族、吸烟、APOL1基因、房颤、主动脉僵硬度、NGAL等因素相关，通过调整生活方式、健康饮食、药物等，防控CKD进展危险因素，延缓CKD进展，同时积极防治并发症，对于提高患者生活质量、改善患者不良预后有着重要的意义。

专家简介

薛骏教授 

复旦大学附属华山医院肾脏科副主任、主任医师

·德国Rostock大学血液净化中心研修

·中国医院协会血液净化分会青年委员

·血管通路学组委员

·上海医学会肾脏病分会委员

·上海医师协会肾脏病分会委员

·近年来，在国内外核心期刊发表论文30余篇，SCI15篇。参与编写各类著作10万余字，主持国家自然科学基金面上项目2项，《危重病人的血液净化》获上海医学科技奖三等奖，获得国家实用新型专利一项，三次受邀参加ISFA和WAA国际年会，并作主题发言

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1.中国医师协会肾脏内科医师分会,中国中西医结合学会肾脏疾病专业委员会营养治疗指南专家协作组. 中国慢性肾脏病营养治疗临床实践指南(2021版)[J]. 中华医学杂志, 2021,101(8):539-559.

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3.张路霞,王海燕. 中国慢性肾脏病的现状及挑战——来自中国慢性肾脏病流行病学调查的启示[J]. 中华内科杂志,2012,51(7):497-498.

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