王若光教授专题之［出生缺陷］（35）shprintzen-goldberg syndrome
病例来源：
2017-9-14
遗传诊断大师群（一）
李莉 天爱儿科：
我有一个儿科医生朋友遇到一个病例，想寻求群里老师们的帮助。
患儿目前6个月龄，自出生就是下图这样的面容，且先天性肛门闭锁、发育落后。做了常规染色体核型分析没有异常。
德琼-耶鲁：
@天爱儿科李莉，才6个月，要排除Crouzon syndrome：
Premature synostosis of the coronal, the sagittal, and, occasionally, the lambdoidal sutures begins in the first year of life and is completed by the second or third year. The order and rate of suture fusion determine the degree of deformity and disability. Once a suture becomes fused, growth perpendicular to that suture becomes restricted, and the fused bones act as a single bony structure. Compensatory growth occurs at the remaining open sutures to allow continued brain growth.
http://emedicine.medscape.com/article/942989-overview#a6
临床资料还是有些少。hydrocephaly相关基因可以试试：http://www.annualreviews.org/doi/pdf/10.1146/annurev-neuro-070815-014023
郭一然 费城儿童医院：
@德琼-耶鲁 @天爱儿科李莉， 如果有对应的HPO term，可以用phenolyzer或phenomizer试试看。
德琼-耶鲁：
@郭一然-费城儿童医院，开始就查了一下，没有更多的临床资料，看上去都不典型。待会我给专科医生看看。
王若光 若光医学研究中心：
@天爱儿科李莉，这个患儿是颅缝早闭，颅压应该较高，可能并不支持单纯Crouzon Syndrome。对于颅缝早闭，Crouzon Syndrome只是其中之一。这个患儿的眼睛建议再有清晰照片，或眼科专科检查，可以再提供表型证据。患儿脑积水是主因，而表现为颅缝早闭，或Crouzon Syndrome类似的表型，脑积水才是核心，考虑shprintzen-goldberg syndrome可能。
shprintzen-goldberg syndrome表现为：Marfan综合征体型，长头，眼凸出，脑积水，颅缝早闭，耳位低。婴儿有四肢表现吗？
郭一然-费城儿童医院：
@王若光，若光医学研究中心 ，赞！我在OMIM中用hydrocephaly anal atresia synostosis搜索，上面是第一个结果。第二个结果就是王教授提到的SHPRINTZEN-GOLDBERG CRANIOSYNOSTOSIS SYNDROME; SGS，结果如下：
王若光 若光医学研究中心：
@郭一然-费城儿童医院，郭博已经查得很全了，赞！
@天爱儿科李莉，有肛门闭锁吗？四肢情况呢？
李莉 天爱儿科：
有肛门闭锁。谢谢大家，我再把要考虑的病因让同事对照一下，有结果必定会反馈给大家。
郭一然 费城儿童医院：
@王若光，若光医学中心，
@天爱儿科李莉，最好用HPO词条进行临床表型描述，然后有（半）自动化软件进行遗传病因的推断。当然如果经济条件允许，做一个WES。
王若光 若光医学研究中心：
@郭一然-费城儿童医院，baller-gerold synostosis这个综合征生长缓慢，桡骨发育不全，拇指缺如常见，脑积水并不常见，颅缝早闭100%，泌尿生殖多有畸形，这个胎儿不太符合，还是更符合shprintzen-goldberg syndrome。
@天爱儿科李莉，全身照片及四肢照片，上肢及手照片，应该还可以提供表型证据。shprintzen-goldberg-syndrome.pdf
baller-gerold-syndrome.pdf
德琼-耶鲁：
@天爱儿科李莉，from Dr. Marion.
It does look like a craniosynostosis syndrome, and the craniosynostosis can develop after birth. The proptosis, flat nasal bridge, hypertelorism and midface retrusion could be consistent with Crouzon, Pfeiffer, Apert or Shprintzen-Goldberg syndromes. All of these have hydrocephalus associated with them, so that's still possible. But anal atresia is not common.
First thing I thought of with anal atresia and hydrocephalus was VACTERL association. But the face is really more consistent with one of the craniosynostosis syndromes.
Otherwise, I'm not sure.
Bob
@天爱儿科李莉，Marion博士回复：
这看起来像一种颅缝早闭综合症，并且颅缝早闭可能发生在出生以后。眼球突出、低鼻梁、面中部发育不良（前额突出，鼻梁偏低和上颌发育不全）可能符合 Crouzon、Pfeiffer、Apert 或 Shprintzen-Goldberg综合征。以上这些综合征都会存在脑积水，所以有可能，但肛门闭锁并不常见。
我首先能想到的存在肛门闭锁和脑积水的是VACTERL序列征，但是这样的面容确实更符合颅缝早闭综合征之一。然而，我也不能确定。
鲍勃
郭一然 费城儿童医院：
@王若光，若光医学中心，多谢王教授。是否有craniosynostosis的panel？
德琼-耶鲁：
Dr. Marion 是极好的前辈。有的，WES可能会省点。
郭一然 费城儿童医院：
@德琼-耶鲁，你是说WES比panel还要省钱？
浩 智因生信：
看下这个病的明细，全外可能更放心。
李莉 天爱儿科：
@郭一然-费城儿童医院，可能panel比WES发现病因的机会少几分，没结果就要重新WES。
德琼-耶鲁：
@郭一然-费城儿童医院 如果panel找不到，WES也许一次到位呢？（有CNV-pipeline）的组。
郭一然 费城儿童医院：
的确。
谭灏文 良培基因：
罗氏的亚全外，测深一点，跑cnv理论上没问题的，有这个cnv pipeline跑过30个以上对照的实验室都很容易做到。
德琼-耶鲁：
@谭灏文_良培基因_数分，同一flowcell 8个就可以了。
浩 智因生信：
这个是phenomizer 的排序。我输入的分别是HP:0000256（巨头畸形）;HP:0000238(脑积水);肛门闭锁HP:0002023
谭灏文 良培基因：
@德琼-耶鲁，我其实是最近看了，在准备做这个cnv pipeline的事情，我计划得比较保守，还是上30个质控品。
高勇 北京希望组：
@谭灏文_良培基因_数分 我生信同事要五十个起……
浩 智因生信：
你是说Phenolyzer么？@郭一然-费城儿童医院。
http://phenolyzer.wglab.org/done/40516/kPHKm4RxTeS9ImB8/index.html
这个是（Phenolyzer ）貌似信息量很大，但是没啥诊断意义。
郭一然 费城儿童医院：
第一个基因是什么？@浩#智因生信，刚才的phenomizer WDXXX？
浩 智因生信：
WDR34。
德琼-耶鲁：
@谭灏文_良培基因_数分，没问题的，我们看到flowcell（Batch-effect）影响最大，需要80-100X左右。
高勇 北京希望组：
@浩#智因生信，少一个关键表型，眼突出。
郭一然 费城儿童医院：
这pvalue实在有点高……
浩 智因生信：
是的，所以不靠谱。
这个是华大的app排序，完全不能看！！！
这是我们开发的HPO匹配app ，貌似靠点谱哦，希望对大家有所帮助。
汪德鹏 北京希望组：
@浩#智因生信，先把别人打击一番，然后吹捧自己的东西，这个是在做广告吧？基本原则还是要有。你可以说自己的好，不要说人家华大的不好。
浩 智因生信：
哪敢哪敢，只是希望对大家对行业有帮助哈。大家也可以都试用一下，欢迎都来拍砖。只是正好看到这个例子，所以几款软件都试了一下，可能碰巧一不小心我这里的好点而已。
王若光 若光医学研究中心：
用软件搜总是有点杂的感觉，抱歉直言呀，郭博的方法OMIM更有思路感。
浩 智因生信：
基于HPO基础的软件诊断，主要是因为缺少核心特征的匹配权重，和人的诊断还是有较大差距。需要数据库和算法都要进一步加强，大家一起努力。
王若光 若光医学研究中心：
人脑看到表型，思路还是不太一样，看到这个婴儿照片，印象符合颅缝早闭的表现，加上怒张状态的颅血脑和眼球瞳孔扩大，这又是脑积水表现，影像学又支持，加入无肛门畸形，可以对应的疾病就较清楚了。德琼老师发上来的Dr. Marion 前辈分析更清晰。这是人脑与软件的区别。
郭一然 费城儿童医院：
以后如果能把Face2Gene也整合进来，诊断效率可能会大大提高。
浩 智因生信：
等郭博士领衔开发 @郭一然-费城儿童医院。
王若光 若光医学研究中心：
@郭一然-费城儿童医院，是的，赞。
李莉 天爱儿科：
@王若光，若光医学中心 ，孩子角膜一定也是有问题的。
王若光 若光医学研究中心：
@天爱儿科李莉，眼睛和角膜表型，我个人认为有利于找到致病基因，而颅缝早闭，脑积水等，致病基因不一定好找。眼晴、角膜以及肛门闭锁等连在一起，WES可能会找到致病基因。
浩 智因生信：
浩 智因生信：
face2gene识别效果，黑科技呀，@郭一然-费城儿童医院。这个软件可以下载，注册一下识别照片即可。
郭一然 费城儿童医院：
@浩#智因生信，嗯，这软件开发有三四年了，利用人脸识别技术，还不错。
李莉 天爱儿科：
感觉有几个孩子很正常的外观，孩子头像是患儿吗？
浩 智因生信：
我猜是的，或者至少也是像的那种，毕竟是人脸匹配算法出来的。这个软件可以下载，注册一下识别照片即可。后面的更像严重患者。
郭一然 费城儿童医院：
@天爱儿科李莉 专业人士看的话，会十分细致。CHOP（Children's Hospital of Philadelphia）有几位教授就能发现。有些让我看完全是正常孩子的面容。
李莉 天爱儿科：
中国人的面部特征可能永这款软件会不会不太好匹配。
郭一然 费城儿童医院：
@天爱儿科李莉 face2gene的训练集的确以欧美人群为主，但罕见遗传病的面容特征与种族背景之间的联系很小。