绝非危言耸听：怀孕也会导致股骨头坏死？
翻译：张蕾蕾 梁大伟
审校：陈献韬
最近，著名骨科学术期刊《国际骨科学》发表了法国医生的一篇文章“Hip osteonecrosis and pregnancy in healthy women”，标题直译为“健康女性怀孕与股骨头坏死“，听上去真有点特么吓人！
想起了慈禧太后的一首诗：
世间爹妈情最真，泪血溶入儿女身。
殚竭心力终为子，可怜天下父母心！
今将原文翻译如下，国情不同请勿恐慌，一起来看看老外的研究结果吧：
目 的
据以往文献报道，在排除其他已知的危险因素情况下，股骨头坏死与妊娠有关。由于这种关联非常罕见，所以很少有基于大数据人群的研究支持。我们调查了股骨头坏死和妊娠的关系，以确定妊娠是否为危险因素，并确定坏死发生的高风险期。
方 法
采用病例交叉设计研究方法，研究妊娠期间和产后健康的652名妇女（这些女性已确认没有其他已知危险因素导致股骨头坏死），根据后来报告的股骨头坏死和妊娠的时间，确定发生骨坏死的风险期。我们比较了每个病例在怀孕前5年、妊娠期和产后5年这10年期间发生骨坏死的可能性，这10年内每隔9个月检查一次、产后2年内每隔3个月检查一次。
结 果
只有一个孩子和单侧股骨头坏死的436名女性，在妊娠期和产后骨坏死的发生率为71.8%，与此相比，这一人群在分娩前的发生率为28.2%。分娩后九个月与怀孕的最后三个月骨坏死的风险随着时间推移逐渐降低，优势比(odds ratio；OR)为14.5（95%的可信区间，8.2-18.3）。从怀孕开始计算的27个月后发生骨坏死的可能性，和在怀孕前已经骨坏死的女性发生分娩前骨坏死的风险没有显著差异。对于有几个孩子的女性来说，随后的怀孕和股骨头坏死没有关系。
【优势比(odds ratio；OR)】是一种描述概率的方式。优势比将会告诉我们某种推测的概率比其反向推测的概率大多少。换句话说，优势比是指某种推测为真的概率与某种推测为假的概率的比值。比如下雨的概率为0.25，不下雨的概率为0.75。0.25与0.75的比值可以约分为1比3。因此，我们可以说今天将会下雨的优势比为1:3(或者今天不会下雨的概率比为3:1)。
结 论
股骨头坏死的风险存在于孕后期和产后，随后迅速下降。
在过去30年里，关于妊娠是健康女性股骨头坏死独立因素的文献记载较少，报告病例数少于100例。考虑所有致病因素，美国股骨头坏死每年约为20000例，法国约10,000例，日本每年约10,000例。由于妊娠和股骨头坏死的联系是罕见的，文献报告病例数少，所以大多数的研究都很难证明妊娠和股骨头坏死之间的相关性或因果关系。在大多数病例，股骨头坏死与妊娠有关是因为疼痛发生在怀孕中间的3个月或最后3个月。众所周知，疼痛可能出现在骨坏死的晚期阶段，在糖皮质激素导致的股骨头坏死病例中，疼痛可能出现在用药2年后。因此，在怀孕期间出现的疼痛可能和怀孕期就已经发生的骨坏死有关。另一方面，在妊娠之后2年诊断为股骨头坏死时，并不排除股骨头坏死发生在妊娠期间。由于骨坏死发病时间的不确定性，目前尚不清楚妊娠是否使骨坏死的风险提高，或是频繁报道妊娠期股骨头坏死导致风险因素发生偏移。
在本研究中，我们假设妊娠使健康女性发生股骨头坏死风险提高。这不是对所有孕妇骨坏死流行病学或发病率的研究。我们针对已经有孩子并且发生了骨坏死的女性，采用病例交叉研究方法，评估随着时间的推移（怀孕5年）骨坏死风险在孕妇产后的变化。
研究方法
我们运用病例交叉设计方法，当短暂的暴露（怀孕）会导致罕见结果（髋骨坏死）的短暂上升时，这种设计是合适的。因此，我们分析了妇女在产前和产后期间（怀孕期间）和控制间隔期间（妇女没有怀孕期间）的特征。
将我科1985年至2010年住院确诊为股骨头坏死的病人纳入研究。在所有4746名接受骨坏死治疗的妇女中，我们选择652名患者，他们原本是健康(没有任何已知的骨坏死原因)，但经过怀孕期或分娩，5年前发生了骨坏死，这段时间在1980年到2005年。735名无子女的女性患者和3359名妊娠合并骨坏死的妇女因已知原因被排除在外，以避免混淆和偏移，如接受糖皮质激素治疗、镰状细胞病、高脂血症、酗酒、库欣综合征、狼疮、风湿性关节炎、抽烟。这些病人在怀孕前没有发生髋关节疼痛，但他们在产前也没有通过磁共振检查来排除无症状的股骨头坏死。如果病人在怀孕前被诊断为骨坏死，就被剔除研究案例。
孕妇患者在怀孕期间通过MRI检查诊断为股骨头坏死。对股骨头坏死的确诊是MRI发现双线征。通过MRI检查将怀孕期间发生的髋关节暂时性骨质疏松症排除。
在所有骨坏死的病人中，我们界定研究对象为年龄超过18岁，怀孕、分娩或流产均在纳入之内。由于没有准确的数据表明怀孕的开始，我们认定分娩或流产是在妊娠40周时发生的。疼痛的发生和MRI明确诊断的时间被认为骨坏死开始的时间。
研究周期：
疼痛的发生可能在骨坏死的晚期，例如用皮质类固醇治疗2年后才出现。一名患者的研究期限定为妊娠前五年和妊娠后五年，这意味着与9个月的怀孕风险期相比时间扩充到10年。这意味着当一个病例被纳入（例如1990年骨坏死）时，从1985到1995年患者经历妊娠和骨坏死的数据同时被分析。我们确认在妊娠期后发生的骨坏死，并估计妊娠期开始和MRI诊断骨坏死之间的时间间隔。
评价方法：
根据现有的数据，我们首先对652名妊娠骨坏死数据（表2）进行了人口统计学分析，特别是对可能发生的异常事件：
早产（孕期<37周）
患有或未记录的高血压
产妇年龄>35岁
怀孕期间肥胖（体重指数≥30kg/m2）
怀孕期间体重改变>15公斤
剖腹产和阴道分娩
产后出血和婴儿出生体重<2.5kg或>4.5kg
为了分析这些异常事件是否有异常的频率、是否可能是导致骨坏死的原因，我们比较了人口统计数据和骨坏死的数据以及法国怀孕没有骨坏死的女性的总体人口数据（图1）。我们使用了从2007年1月到2010年12月法国数据库（其中包含关于分娩、产妇和股骨头坏死数据信息），其中2857142次分娩与2430235名母亲有关，有23274名股骨头坏死，每个患者的汇总数据(表3)由法国国家健康保险机构统计。
我们回顾性计算了从诊断骨坏死到怀孕开始的时间间隔，并对怀孕期间或分娩后9个月发生的骨坏死进行了描述性分析。
首先，我们比较了每一例骨坏死前的27个月（案例周期）发生妊娠的可能性与诊断为骨坏死前5年的27个月时间内（控制周期）发生妊娠的可能性（即远离骨坏死事件）。
其次，通过分娩方式、出生体重、年龄、怀孕次数、高血压、肥胖和怀孕期间体重指数的增加对左侧、右侧骨坏死、双侧骨坏死(同时出现和顺序出现)的诊断进行了额外的分析并进行分层。
因为分娩通常与麻醉有关，我们对652名女性进行相同时间间隔的阴性对照，评估了全身或局部区域麻醉用于分娩并不增加骨坏死的风险。
结果
对健康的妇女和已知患有骨坏死的女性来说，怀孕期间的异常事件与增加骨坏死的风险无明显关系。在怀孕期间体重增加的女性（占体重的百分比）有更高被诊断为骨坏死的风险。
健康女性在怀孕期间被诊断为骨坏死的频率逐渐增高。
在表1中的652名健康女性，骨坏死的平均年龄（30.3岁±9.4）接近怀孕年龄（29.2岁）。在怀孕期间或分娩后，诊断出了291例骨坏死。在436名只有1个孩子和一侧骨坏死的妇女中，有227例骨坏死在怀孕开始后的9个月内被诊断出来。同时，在怀孕期间和分娩后没有观察到双侧骨坏死。在产前期间骨坏死的发生率为28.2%，无副作用（左侧骨坏死50.6%，右骨坏死49.4%）。
有多次妊娠史的115名妇女中，在怀孕期间或分娩后的9个月内观察到64例骨坏死（57例为左侧），这被认为与怀孕有关。在第一次怀孕期间骨坏死的发生率是第二次怀孕期间发生坏死的3.2倍。
健康妇女怀孕期间的骨坏死风险估计：
该曲线显示了怀孕和分娩后骨坏死的风险曲线;可以看出，妊娠晚期和妊娠期前两个月的风险在逐步增加，分娩后骨坏死的风险会迅速下降。
另外的分析显示，左侧骨坏死的风险比右侧骨坏死要高得多（图5）。我们没有发现其他不同的风险（表5），通过分娩方式，出生体重，母亲的年龄，怀孕的数量，高血压，肥胖和怀孕期间体重增加。我们在第一个时期（1985-1997）和过去十年（1998-2010）期间没有发现差异。阴性对照（另一次妊娠时麻醉方式改变）的结果未显示对骨坏死有任何影响（相应的比值比接近1）。
讨论
正如之前所表达的，通过对健康女性骨坏死大样本的队列交叉分析，我们发现怀孕和骨坏死的风险之间存在很强的联系。根据风险曲线的形状，在怀孕的第六个月被诊断出骨坏死的风险最高，在分娩后的第九个月后，这种风险会呈指数级下降。
在怀孕前或骨坏死诊断前我们没有做过髋关节核磁共振检查;因此，我们的发现可能反映了孕前无症状的骨坏死在怀孕期间病情加重。即使在怀孕期间发生骨坏死，也有可能存在骨坏死不是妊娠的直接后果，而是原发性骨坏死在怀孕期间处于危险期。鉴于骨坏死的诊断主要是左侧，是否因为左侧髂静脉由于解剖学关系的压迫?（因果假设似乎更合乎逻辑的，并且可以从发育胎儿的体重确定髂静脉（特别是左侧）过度压缩的理论。）怀孕还会引起荷尔蒙和生物化学的变化。荷尔蒙的变化和激素性骨坏死同时累及双侧一致，但是在我们的研究中没有观察到;我们也可以说，在文献中观察到的双侧病例中，女性在怀孕期间服用了皮质激素。
我们的研究结果表明，临床医生应该具备一定的敏感性，在治疗孕妇或产后患者髋部疼痛时，应积极进行MRI检查。在我们的系列研究中，我们对髋关节出现疼痛的孕妇或者产后妇女，平均每4个月都要进行一次MRI检查。较早的诊断可以在分娩后立即治疗骨坏死。当髋关节刚开始出现疼痛时，骨坏死与妊娠合并的暂时性骨质疏松症之间的差异不容易鉴别，需要进行核磁共振成像，有时还需要连续的核磁共振成像。
这项研究的结果有其局限性。首先，为避免混淆因素和偏见，骨坏死高风险患者如皮质类固醇治疗、镰状细胞病、高脂血症、酗酒、库兴氏综合征、狼疮和类风湿性关节炎都被排除在外;然而，根据文献中报告的大量的骨坏死原因，一些导致骨坏死的原因可能在我们的人群中没有得到诊断，从而导致了错误分类。其次，我们只分析了手术治疗的患者，我们没有评估无症状性骨坏死与妊娠之间的风险。第三，使用一个期限为27个月的病例可能会使我们对时间点的估计有偏差，在此期间，骨坏死的风险不再升高，而不是在分娩9个月后骨质坏死发生率的暂时下降。
总之，对于没有任何危险因素的妇女或存在某些既定的或者先天的条件，在怀孕结束后和分娩后存在着髋关节出现骨坏死的风险，这个风险随着时间推移并迅速下降。这可能有助于评估妊娠或产后患者的髋关节疼痛症状。
伦理学声明
伦理批准所有程序都符合机构和/或国家研究委员会的道德标准，以及1964年赫尔辛基宣言及其后来的修正案或类似的伦理标准。
在研究中，所有参与者都获得了知情同意。
骨坏死病因复查，除了常见的激素、酒精、外伤等原因外，高脂饮食、肥胖越来越多引起人们的重视；国情不同、人种不同，饮食结构也可能大相径庭，本研究仅为国外同行的研究结论，直接套用在国人未必妥当，仅供参考。