确诊晚期肺癌，你还有这些治疗方式可选
每年的2月4日是世界癌症日。这是由国际抗癌联盟(UICC)于2000年发起，旨在倡导新的方法促进各组织间的合作，加快癌症研究、预防及治疗等领域的进展，为人类造福。2021年，国际抗癌联盟(UICC)“世界癌症日”的活动主题为“关爱患者，共同抗癌（I Am and I Will）”。
前不久，全球最新癌症报告数据出炉，全球乳腺癌新发病例高达226万例，超过了肺癌的220万例，成为全球第一大癌。然而不可忽视的是在中国，肺癌仍占据了发病率和死亡率的第一位，2020年中国因肺癌死亡人数高达71万，占癌症死亡总数的23.8%[1]。
大多数人一提起癌症都会“谈癌色变”。确诊肺癌，你也许会恐慌，失去对生命的希望。
但近年来随着科研人员对肺癌的了解越来越深入，治疗肺癌的武器层出不穷，肺癌早已不是绝症。相比那个医疗水平落后的年代，你有很多治疗方式可选，尤其是分子靶向治疗和免疫治疗的出现，肺癌已经走向了精准治疗时代。
传统治疗方式：手术、化疗、放疗三板斧
对于绝大部分没有接触过癌症的人来说，对于癌症的治疗还停留在手术、化疗和放疗这三个传统的认知中。即使在今天，我们仍能从不少人的口中听到“不能手术还有什么好办法？”这样的语句。诚然，传统治疗的三板斧仍然是癌症治疗中应用范围最广的武器。
在过去的二十年里，我国手术治疗技术有了突飞猛进的发展，在大多数省级或地区性医疗中心，VATS(胸腔镜手术)等微创方法广泛应用于常规病例[2]。部分早期的癌症患者仅通过手术治疗即可治愈。同时，绝大部分肿瘤还可以通过手术得到正确的分期。可以手术就代表肿瘤的分期不是很晚，但在临床中适宜手术治疗的患者只有20％-30％，III-IV期小细胞肺癌患者因手术后生存期的改善不明显，不推荐手术治疗[3]。
化疗是利用药物来破坏细胞的增殖，越是增殖快的细胞就越容易被化疗药杀死。因为小细胞肺癌对化疗药物较敏感，自从20世纪80年代以来依托泊苷联合顺铂方案(EP)的联合化疗方案一直是小细胞肺癌中的一线化疗方案[4] 。而恶心，呕吐，贫血和血小板低下等副作用也让不少患者痛苦不堪。含铂联合化疗可以延长患者的生存期，但是晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的预后仍然极差，5年生存率低于15%[5]。
与化疗不同，放疗是利用各种不同能力的射线照射肿瘤来杀灭癌细胞，是一种局部治疗方法。对于无法选择手术治疗的晚期肺癌患者放疗是比较好的治疗方式之一。单一的放射治疗能提高III、IV期非小细胞肺癌患者的10月中位生存期，但5年生存率却不足5%[6]。由于其疗效有限，临床上多与其它治疗联用。
肿瘤治疗的三板斧各有利弊，但对于提高癌症患者的生存质量，让患者活得更久，这些治疗远远不够。正是因为对于治疗武器的积极探索，更高效的治疗手段应运而生。
靶向治疗：像打靶子一样治疗肺癌
靶向治疗的全称是“分子靶向药物治疗”，“靶”就是肿瘤细胞上的一些特殊的分子，而治疗方法就是利用靶向治疗药物攻击肿瘤细胞上特定的靶分子。
2004年表皮生长因子受体（ EGFR）基因在非小细胞肺癌中的发现，为我们带来了EGFR突变高度敏感有效的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。2007年棘皮类微管相关样蛋白-4-间变型淋巴瘤激酶（EML4-ALK）融合基因的出现为肺癌的分子发展带来了新的有效靶点。目前多个肺癌分子靶点及其靶向药物正在研究中。
非小细胞肺癌中EGFR突变率在北美和西欧为10%左右，而在东亚包括中国为30%-50%，尤其是在亚洲人群中、女性、非吸烟、腺癌中EGFR突变率最高，高达70%-80%[7]。
自第一代靶向药物上市以来，靶向治疗一直在刷新肺癌治疗领域的高峰。在我国已经上市的EGFR-TKI包括第一代的吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼，第二代的阿法替尼和达可替尼，以及第三代的奥希替尼、阿美替尼。
以往，多个大型临床研究充分证明在EGFR敏感突变的患者一线使用第一、二代EGFR-TK抑制剂与传统的化疗相比可显著提高客观缓解率 （ORR）和生活质量， 显著延长患者的无进展生存期[8]。
第一、二代靶向药物耐药的肿瘤组织中，约 2/3患者存在T790M耐药突变[9]。二线治疗采用第三代ERFR-TKI的疗效显著优于化疗（有效率：71%vs31%；PFS：10.1个月vs4.4个月），且不良反应发生率更低[10]。
在非小细胞肺癌患者中，存在多种基因突变，而ALK突变又被业界称为“钻石突变”，因为靶向药物对此靶位更敏感，多项证据表明ALK突变阳性患者服用相应靶向药物生存期相比EGFR突变阳性的患者生存期更长。ALK的基因重排占4%~7%。目前，国内已批准的ALK抑制剂包括第一代的克唑替尼，第二代的塞瑞替尼和阿来替尼，以及获FDA批准，未来将在国内上市的第三代TKI劳拉替尼。
对于ALK阳性的晚期NSCLC患者，序贯治疗是一个重要的治疗策略。多项真实世界研究结果显示，通过“1+2”序贯治疗模式，患者的中位OS可以超过7年，最长的中位OS达到89.6个月[11]。未来，在二代药出现耐药后患者还能接受第三代药物治疗，ALK阳性患者的生存时间将会进一步延长，晚期肺癌也可以被当作“慢性病”管理。
如果说靶向治疗是癌症治疗领域一个里程碑式的创新，那免疫治疗则又是一个重磅抗癌利器。随着临床应用和研究的不断深入，人们发现靶向治疗并不是万能的。对于无驱动基因突变的部分非小细胞肺癌患者，他们的选择受限，小细胞肺癌领域的研究仍无突破性进展，此外药物耐药难题也亟待解决。有需求就会有创新，免疫治疗异军突起。
免疫治疗：让癌症患者活得更久
与化疗、靶向不同，免疫疗法是利用人体自身的免疫系统来对抗肿瘤。想要了解免疫治疗，就要先了解肿瘤与免疫系统的关系。
正常情况下，肿瘤的发生发展过程中必然会累积众多突变，这些不同的突变会编码众多“异己”抗原，使得产生突变的肿瘤细胞被免疫系统识别并清除。不得不感叹癌细胞过于狡猾，在与免疫系统的抗争过程中，突变的肿瘤细胞可以获得多种逃脱免疫系统监视的方法，最终导致肿瘤的发生。
针对肿瘤细胞免疫原性的丧失，以PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫疗法走进大众的视线。免疫抑制剂能够抑制T细胞表面的PD-1与肿瘤细胞表面的PD-L1配体结合，再次激活T细胞，发挥杀死肿瘤细胞的作用[12]。
2012年，PD-1抑制药纳武利尤单抗(Nivolumab)首次被报道二线治疗晚期NSCLC取得成功，从此NSCLC免疫治疗迎来了蓬勃发展。
多个PD-1/PD-L1抑制剂批准用于治疗晚期NSCLC,包括PD-1抑制剂纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和卡瑞利珠单抗和替雷利珠单抗；PD-L1抑制剂阿替利珠单抗、度伐利尤单抗。
大多数PD-1/PD-L1单抗批准用于二线治疗晚期NSCLC，帕博利珠单抗(Pembrolizumab)是首个用于一线治疗晚期NSCLC，2020年ESMO发布了KEYNOTE-024研究的5年随访数据，帕博利珠单抗对比化疗组的中位生存期分别为26.3个月和13.4个月，5年生存率分别为31.9%和16.3%，驱动基因阴性晚期NSCLC患者离“长生存”目标又近了一步[13]。
在国外免疫治疗迭代更新的同时，国内的免疫治疗领域也迎来了十足的发展。2020年6月19日，PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗获批肺癌适应症，联合培美曲塞和卡铂用于一线治疗晚期或转移性非鳞非小细胞肺癌。最新数据显示中位总生存期突破2年大关，达到27.9个月[14]；2021年1月13日，替雷利珠单抗获批联合紫杉醇和卡铂用于局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌的一线治疗。
非小细胞肺癌免疫治疗的适应证已经覆盖了一线、二线；可单药使用，也可以联合使用；适宜人群从非鳞癌扩展到鳞癌；不仅适用于晚期患者，对局部晚期的患者也能带来临床获益。
PACIFIC试验结果显示，度伐利尤单抗(Durvalumab)用于Ⅲ期同步放化疗的NSCLC的辅助治疗,延长了无进展生存（PFS)[15]。
免疫治疗的重大突破让小细胞肺癌也迎来了治疗史上的进展。
20多年来，小细胞肺癌（SCLC）的治疗进展甚微，一线标准治疗方案仍为铂类（卡铂或顺铂）联合依托泊苷，尽管有效率约50%-70%，多数患者容易出现复发和耐药，中位生存期仅为9个月-11个月；二线治疗仅有拓扑替康获批，治疗手段相对匮乏。面对SCLC患者总体生存预后不理想的现状，各项研究陆续展开以尝试应用免疫治疗突破SCLC治疗困境[16]。
IMpower133研究评估了阿替利珠单抗(Atezolizumab)联合卡铂/依托泊苷一线治疗广泛期小细胞肺癌的疗效和安全性，是首个显示OS较当前一线标准方案获得显著临床意义改善的研究(OS:12.3个月vs 10.3个月，HR=0.70)[17]。此外，中位PFS、中位持续缓解时间都有延长且不良反应可控。阿替利珠单抗联合卡铂/依托泊苷成为广泛期小细胞肺癌一线治疗新标准。
随着对肿瘤免疫机制的认识不断深入，越来越多的免疫药物问世，临床获益为肺癌患者带来了曙光。未来免疫治疗的潜力还有哪些，仍值得我们进一步探索。
从传统治疗到新型抗癌技术的发展，30年间，癌症治疗方式不断升级，极大改善了肺癌患者的生存。再回到最初的那个问题，确诊癌症并不意味着死亡降临，通过合适的治疗方案，你也可以实现带瘤生存，创造属于自己的美好生活。
参考文献：
1.https://www.iarc.fr/faq/latest-global-cancer-data-2020-qa/
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责任编辑：觅健科普君