谁才是对抗肺癌脑转移的“最强王者”？
晚期肺癌伴随脑转，我还能活多久？
所谓“晚期肺癌”，一个很重要的特征就是，肿瘤出现了肺外的转移。
在众多转移灶中，脑转移是最让觅友们胆寒的一种。
可是，这种转移在晚期肺癌当中并不鲜见。在一项1000多例的肺癌患者的尸检中，脑转移检出率超过了20%！
存在EGFR驱动基因的肺癌患者，脑转发生率进一步提升到40%！
肺癌容易出现脑转，脑转治疗难度极大，脑转患者的生命面临极大威胁。从一般的统计数据看，若不加以治疗，脑转移患者通常仅能维持1~2个月的生命周期。
此外，由于大脑功能涉及心理、认知、情绪乃至于日常活动能力，脑转移患者的生活质量也受到极大挑战！
即便情况如此悲观，我们还是看到，随着治疗和康复手段的进步，许多觅友通过积极求治，努力配合医生进行规范处理，大多数患者可以活过1~2年生命大关。更有部分患者实现了长期带瘤生存。
这些问题不止困扰着广大患者，医生和学者的探索也在持续进行当中。幸运的是，获取脑转移最佳疗法的前途似乎正变得越来越清晰。
随着精准放射治疗技术的发展，全脑放射（WBRT）是应用比较普遍的脑转移预防手段，能够处理脑部的微转移病灶。
但是，这种局部放射对脑组织的损伤也是巨大的。患者常常出现偏瘫、失语、失明等神经功能障碍，生活品质因此受到严重打击。为此，多数患者，不会为了预防脑转而选择预防性脑放射。
随着靶向治疗的普及，人们发现，靶向治疗药物似乎对稳定脑转病情有着重要价值！
作为一项Ⅲ期多中心临床研究，BRAIN项目对比了 TKI 靶向药物相对全脑放射的优势。研究发现，伴有EGFR敏感突变的肺癌脑转移患者，二代EGFR靶向药埃克替尼效果显著，半数以上的肿瘤在10个月内没有复发。相比之下，全脑放射只让这一周期持续了不足5个月。
上帝关上一扇门的同时，也为EGFR敏感突变肺癌患者开了一扇窗。EGFR突变患者虽然更易出现脑转，可是EGFR靶向药却让他们手握抗转移的“利器”。
因此，中国临床肿瘤学会（CSCO）发布的《肺癌脑（膜）转移诊断治疗共识》指出：携带 EGFR、ALK 敏感突变的脑（膜）多发脑转移患者，应将分子靶向治疗作为首选。
可能会有觅友好奇，全脑放射不行，目前最为流行的精准放疗技术——局部立体定向放疗怎么样呢？
这里要说的是，SRT放疗与靶向药似乎不是谁取代谁的问题，二者治疗侧重点不太一样。对晚期肺癌脑转患者，SRT放疗着重于缓解肿瘤侵袭造成的神经症状，相对的，靶向药则侧重于保障生活品质的基础上实现患者的长生存期。
一项回顾性研究认为，SRT干预后，再序贯进行EGFR靶向治疗，患者实现了近四年的长生存期！如果仅仅优先选择EGFR靶向治疗，也能实现1年多的生存周期。
过去二十年，已经有太多的证据证明，在非小细胞肺癌领域，靶向药是显著优于标准化疗的！
这一点，似乎在脑转领域也得到了证实！
大型Ⅲ期临床试验AURA3中，脑转移亚组的结果表明，对比含铂双药化疗方案，伴有EGFR T790M突变肺癌脑转移患者，奥希替尼明显提高患者的中位PFS，半数以上的患者实现了近一年不进展！相比之下，化疗组不到半年的时间，脑转就进一步加重了！
而且，使用奥希替尼的患者，生活质量更好。他们有更多机会，能够融入日常生活。
在此之前，一二代EGFR TKI、ALK/ROS1/MET TKI等常用靶向药，优于化疗的特性也被各种Ⅲ期临床研究予以证实。
一项综述总结了脑膜转移患者应用TKI治疗的临床获益，认为在初治脑膜转移群体中，靶向药的使用让患者获得了一年半以上的生存期！
要知道，脑膜转移不同于一般脑转移，不积极处理的情况下，多数患者的生存期是按照周来计算的。在靶向药之前，最好的数据也只是延长至8个月而已。
2015年，一项汇总了多个大型临床试验的文献综述显示，肿瘤驱动基因靶向药能使70%的非小细胞肺癌脑转移患者显著缓解。
如何破解标准靶向治疗的入脑困境：大剂量脉冲给药
肺癌靶向药的发展，为预防和治疗脑转移提供了希望和契机。然而，就EGFR靶向药来说，一二代药物却有一个“先天缺陷”，那就是入脑能力不足。这成为限制靶向药疗效的“绊脚石”。
应用靶向药的标准剂量时，药物对血脑屏障穿透性普遍不好，吉非替尼平均血脑屏障透过率仅为1.1%-1.4%，厄洛替尼为2.8%-5.1%。这样一来，吃下去的靶向药能够进入脑脊液的简直是“杯水车薪”，严重影响了靶向药的实际效果。
如果能够增大靶向药在脑脊液中的实际浓度，使之发挥可与原发灶相媲美的药效呢？
大剂量脉冲给药会是一个选择！
大剂量冲击疗法，是指增加靶向药物剂量，使血药浓度出现脉冲式的增高，能够明显提高脑脊液中药物浓度，从而提升抗击脑转的疗效。
多个小样本回顾性研究表明，大剂量脉冲式给药，有望提高一线靶向治疗失败后脑膜转移患者的生存预后。
以下是几种常用的靶向药冲击疗法，研究发现，多数患者可耐受药物副作用：
吉非替尼每天的药量从常规的250mg增至1000mg/天次 厄洛替尼增量至600mg/天次 克唑替尼增量至750mg-1000 mg/天次
一项研究将厄洛替尼增量至1000mg~1500mg/次，用药频率降低至一周一次。在此基础上，半数患者获得了12个月的生存时间！
另一项隔日应用克唑替尼1,000 mg的研究显示，多数难治性ALK阳性肺癌脑转移患者有效果，颅内进展时间被延至6个月以上，而且这一过程中没有严重不良反应的发生。
总而言之，常规靶向药治疗失败不代表失去靶向治疗机会，以前吃一颗，如今吃四颗，一样有机会控制脑转！
但是，药物一旦超过了Ⅰ期临床研究确定的安全剂量，就会变成难以预见的“毒药”。因此，不建议在一线治疗中使用这种冲击疗法，仅限一线失败后脑转患者考虑使用。而且，在具体的剂量调整方面，一定要在有经验的医生指导下进行，切不可自行调整药量！
奥希替尼(osimertinib)，又称之为AZD9291，是第三代、不可逆的EGFR靶向药，可同时抑制EGFR敏感突变和EGFR T790M耐药突变。
与第一代和第二代EGFR靶向药相比，三代药能够更有力的穿透血脑屏障，早期药动学研究发现，相比一二代药物10%以下的透过率，奥希替尼的透过率可以超过50%，另一个三代药AZD3759则可达到100%！可谓是专为脑转而生！
特别是脑转中最为棘手的脑膜转移，三代药的优势更加明显：
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客观缓解率 (ORR) |
无进展生存期 (PFS) |
总生存期 (OS) |
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吉非替尼 (高剂量冲击) |
2.3个月 |
3.5个月 |
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阿法替尼 |
27% |
2.0个月 |
3.8个月 |
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厄洛替尼 |
35% |
2.7个月 |
4.0个月 |
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奥希替尼* (80mg) |
55% |
11.1个月 |
18.8个月 |
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奥希替尼 (160mg) |
62% |
8.6个月 |
11.0个月 |
*说明，80mg奥希替尼是多项研究的汇总数据，160mg奥希替尼是BLOOM-2研究结果。因此尚不具有可比性。
早期的BLOOM研究显示，奥希替尼的疾病控制率高达72%。这与奥希替尼的血脑屏障高透过率不无关系。
这一点，在肺癌脑膜转移与一二代EGFR靶向药的比较中更加能说明问题：这么好的穿透率，确实有潜力成为脑转移灶的最强“杀手”，成为广大脑转患者的一个福音。
去年披露的AURA研究发现，针对有T790M突变的脑膜转移，使用标准的80mg奥希替尼，半数患者在11个月以内没有进展，1年生存率达到65%！
最重要的脑转治疗数据来自于——FLAURA研究。
在这个终把奥希替尼捧上一线“神坛”的临床研究中，有一个特别的脑转移亚组。这次，奥希替尼的对手是标准靶向治疗药物——吉非替尼和厄洛替尼。研究显示，奥希替尼不仅毒性更小，更是把脑转患者的进展时间再次延后了半年之久！这就意味着，半数以上的脑转患者有机会再增加半年的“无进展”生存期！
随着更多针对脑转的研究的逐渐完成，三代靶向药奥希替尼的“王者”身份进一步得到确认。
最新的一项针对肺癌脑转靶向治疗的综述，发表在这个月的《姑息医学年鉴》（APM）上，来自河北医科大学第四医院胸外科的王雷教授，在综合了多个高质量的临床研究后，得出结论，认为奥希替尼在治疗EGFR突变肺癌脑转方面，总体缓解率可以达到70%以上。总体上，92%的EGFR突变患者可以控制病情，半数患者能够接近11个月不进展！这其中，首次出现脑转的患者，更能将进展推迟至1年以上！
奥希替尼在EGFR突变阳性晚期肺癌领域的这些贡献，让中国临床肿瘤学（CSCO）、NCCN（美国国立综合癌症网络）等机构认可了它的治疗地位。
在2020年3月更新的CSCO非小细胞肺癌指南上，CSCO上调奥希替尼的一线治疗至Ⅰ级推荐（1A类证据）地位，并在注释更新了FLAURA研究的内容。
而从2020年第三版NCCN临床实践指南开始，奥希替尼更是替代高剂量厄洛替尼冲击疗法，成为EGFR突变脑膜转移患者进展后的唯一推荐，并且加入了BLOOM研究中采用的160mg剂量。
到近期的NCCN版本中，进一步的，奥希替尼从脑膜转移扩展到较为笼统的中枢神经系统（CNS）转移治疗后进展的患者中。
通过NCCN指南专家组态度的变化上看，一定程度上，EGFR突变阳性的肺癌脑转患者似乎迎来了属于自己的“特效药”！