【文献快递】立体定向放射外科治疗WHOII级脑膜瘤:应用递归分区分析（RPA）确定最佳适合SRS治疗组
《International Journal of Radiation,Oncology,Biology, Physics》杂志2021 年2月3日在线发表美国、捷克、多米尼加、加拿大等国的Roman O Kowalchuk, Matthew J Shepard, Kimball Sheehan, 等17位专家联合撰写《立体定向放射外科治疗WHOII级脑膜瘤:应用递归分区分析（RPA）确定最佳适合SRS治疗组。Treatment of WHO grade II meningiomas with stereotactic radiosurgery: identification of an optimal group for SRS using RPA》（doi: 10.1016/j.ijrobp.2021.01.048.）。
目的:本研究评估了一个大型多中心数据库，以展示立体定向放射外科(SRS)治疗WHO II级脑膜瘤的结果。我们还将3年无进展生存率(PFS)与RTOG 0539二期合作组脑膜瘤试验报告的无进展生存率(PFS)作比较。
脑膜瘤是最常见的原发性颅内肿瘤，在选定的高级别肿瘤患者中，最常见的治疗包括手术切除或立体定向放射外科治疗(SRS)，伴或不伴辅助放射治疗。许多脑膜瘤是偶发的，但它们也可以表现为遗传综合征的一部分。其中包括神经纤维瘤病2型和多发性内分泌瘤1型。WHOII级脑膜瘤约占所有脑膜瘤的4.2-20%，其特征包括:每10倍高倍视野下有4-19个核分裂，脑组织受侵袭，或有至少5个特异性组织学特征中的3个。WHO II级脑膜瘤不是恶性的(如WHOIII级脑膜瘤)，但由于其更具进袭性和复发倾向（increased aggressiveness and propensity to recur），它们可能需要不同于WHO I级脑膜瘤的治疗范式。
基于放射治疗的脑膜瘤选择包括外放射治疗和放射外科。EORTC 22042-26042试验是一项非随机性II期观察性研究，显示在接受辅助放射治疗的全切除的WHOII级脑膜瘤患者3年PFS的改善。EORTC-1308试验寻求建立在此基础上，是第一个评估WHOII级脑膜瘤患者全切除手术后早期辅助放疗与长期主动监测的随机试验。放射外科治疗对于WHOI级脑膜瘤也证明了安全性和有效性。然而，在一个大的患者队列中，WHO II级肿瘤患者的肿瘤控制率低于50%。这些结果研究均采用Simpson标准评估切除范围。RTOG 0539试验显示手术切除后脑膜瘤患者的3年无进展生存率(PFS)。与WHO分级直接划分不同，患者被分为三个风险组，中风险和高风险组接受辅助外放疗。两组患者3年无进展生存率分别为93.8%和58.8%。高危组患者的局部失败率增加，总生存率降低，提示WHO II级脑膜瘤的治疗需要进一步的进展。预防肿瘤复发对这些患者很重要，因为复发往往导致并发症发生率增加(包括随后的手术干预)和生存率降低。
本研究评估了一个大型多中心数据库，以展示立体定向放射外科(SRS)治疗的WHOII级脑膜瘤的结果，并将3年无进展生存率(PFS)与RTOG 0539中的结果进行了比较。这是作者已知的最大的此类数据集，我们的目标是将接受SRS进行潜在治疗的患者分为预后良好组和预后不良组，以优化患者选择。
方法和材料:从国际多中心组中收集1994-2019年使用Leksell伽玛刀进行SRS治疗显而易见的肿瘤的II级脑膜瘤患者的数据。统计方法包括Kaplan-Meier法、Cox比例危险分析、递归分区分析(RPA)。
结果:共纳入12家医疗机构治疗的233例患者。患者的平均年龄为60岁(13-90岁)，许多患者之前至少接受过2次切除术(30%)或放疗(22%)。48%的患者接受过手术切除。在SRS治疗中，中位治疗体积为6.1 cc(0.1-97.6)。中位15Gy(10-30)，中位等剂量线为50%(30-80)，最常见采用1次分割(95%)。利用递归分区分析（RPA）建立了一个模型，其中有一点归因于年龄>50岁，治疗体积>11.5 cc，既往放疗或多次手术。相对于预后不良组(评分:2-3)，预后良好组(评分:0-1)的无进展生存率（PFS ）(p<0.005)和局部失效时间(p<0.005)得到改善。年龄>50岁 (HR=1.85[1.09-3.14])和多次既往手术(HR=1.80[1.09-2.99])也意味着既往未接受过放疗的患者无进展生存率（PFS ）降低。在这项研究中，233例患者中有218例符合RTOG 0539高危组的条件，他们的预后相似(3年无进展生存率:53.9% 相比 58.8%)。接受SRS治疗的患者的预后良好组的预后略有改善(3年PFS为63.1% 相比 58.8%)。
讨论：总的来说，与RTOG 0539高危组的结果相比，SRS治疗WHOII级脑膜瘤后患者的3年总体生存率（OS）(93.6%)和3年无进展生存率（PFS）(53.9%)良好。建立了一个模型，将患者分为预后良好组(评分:0-1)和预后不良组(评分:2-3)，以帮助患者选择SRS治疗。特别是年龄>50岁的患者，既往接受过多次手术或既往接受过放疗，治疗体积>11.5 cc,证明PFS降低。年龄>50岁及既往多次切除也预示着未接受过既往放射治疗的患者PFS降低。
本研究结果最直接的比较是RTOG 0539的结果。RTOG 0539中危组包括16例复发的WHO I级肿瘤和36例GTR术后WHO II级脑膜瘤。RTOG 0539高危组包括11例初始WHOII级患者，17例初始WHOIII级患者，8例复发WHOII级患者，5例复发WHOIII级患者，12例仅影像学复发患者。本研究中只有14例患者符合RTOG 0539的中危组，且本研究的总体结果与RTOG 0539的高危组非常具有可比性(3年无进展生存率53.9% vs 58.8%)。本研究中符合RTOG高危组的患者0539在3年无进展生存率的主要终点也显示了类似的值(53.9% vs 58.8%)。预后良好的SRS患者的预后甚至可能略有改善(3年PFS 63.1% vs. 58.8%)。该数据集不包含像RTOG 0539这样的高危组的III级脑膜瘤，因此我们可以质疑他们的入选是否可能导致3年PFS的降低。一项对高危RTOG 0539组的事后分析表明，复发的WHO II级脑膜瘤与新诊断的WHO III级脑膜瘤相比，3年和5年PFS降低(45.0% vs. 64.7%， 30.0% vs. 58.2%)。在这个事后分析中纳入的患者很少，但是这个比较描述了RTOG 0539中纳入的绝大多数WHO III级肿瘤，因为总共只有5例复发的WHO III级脑膜瘤纳入。总的来说，这些细节进一步表明，本研究考虑的数据集与RTOG 0539的高风险部分相比，与中等风险组相比具有可比性。因此，对不典型脑膜瘤(特别是RTOG0539认为高危的脑膜瘤)采用SRS治疗的结果提示，在适当选择的患者中应考虑SRS。我们建议使用我们的良好预后组分类来优化患者选择，我们强烈鼓励启动一项II期临床试验，评估3年PFS，以前瞻性分析这些结果。
据我们所知，本分析首次使用RPA对II级脑膜瘤进行了这样的分层，这个亚组很可能鉴别出最有可能从这种治疗方法中获益的患者。此外，SRS治疗后37.6个月的中位随访期可能不足以证明良好预后组中PFS的改善转化为OS的好处。因此，尚不清楚在更长时间的随访中，本研究证明的结果是否也可能导致OS获益。同样，辅助放疗对不典型脑膜瘤患者OS的影响也需要长期随访。
无论这种PFS的益处是否转化为OS的改善，PFS改善的影响必须与肿瘤复发和挽救性治疗的发病率进行权衡。放疗风险区域的划分存在显著差异，对于治疗体积没有固定的共识。自然，这种差异会影响毒性。也有可能改善脑膜瘤的再现性和预后分级系统以能对脑膜瘤进行更准确和一致的比较，从而得到与辅助放疗一致的PFS改善结果。
一个潜在的担忧可能是年龄标准是否由于对OS的影响而影响PFS;然而，在良好预后组中，到局部失效的时间也得到了改善，而OS仅表现出改善的趋势。这可能指向不同的潜在肿瘤生物学或其他原因，为什么年轻的患者可能是更好的SRS适应证患者。对这一潜在原因的进一步调查无疑是必要的。
之前发现多次切除或放疗是PFS降低的一个强有力的预测因子，这一直观发现与文献中的其他结果相匹配。Hwang等在对144例患者的回顾性研究确定影像学特征和手术切除范围比WHO分级更能预测脑膜瘤复发。文献中其他进展的预测因素包括:次全切除术、镰旁/矢旁位置（parafalcine/parasagittal location）、瘤周水肿、高核分裂指数、高MIB-1标记指数、肿瘤大小和某些细胞因子(如肝细胞生长因子)(hepatocyte growth factor)。这可能是由于组织学预测因子的相对影响被削弱了，因为该数据集专门评估了WHO II级患者，导致这些因素的同质性比其他研究增加。然而，既往疾病复发的重要性在整个文献中是一致的。11.5 cc这个新的治疗体积阈值说明治疗较大肿瘤的固有困难(尤其是使用放疗)。然而，事实上这一变量在既往放疗和没有既往放疗的亚组分析中没有保持统计显著性，这一事实表明它对PFS的影响可能小于患者年龄和既往多次治疗的历史。
对于复发的WHO II级脑膜瘤患者，需要单独考虑再次切除的可能性。选择最佳的患者进行额外的手术切除仍有待确定，但小型回顾性研究已经证明额外的手术干预有潜在的好处。尽管如此，随后的肿瘤复发率仍然很高，这表明加入SRS的预后良好的患者有潜在的好处。
对患者预后的其他显著预测因素的评估得出了两个重要结论:(1)肿瘤组织学未能进一步将患者分层在世卫组织II级脑膜瘤队列中，(2)患者症状可能是重要的生存预测因素。由于WHOII级脑膜瘤相对罕见，大多数关于无症状脑膜瘤的研究认为肿瘤的组织学分级不同。两项研究表明无症状脑膜瘤切除术并发症发生率增加，提示对老年患者应采取更严格的手术阈值。我们的结果证实了Yano等人的发现，约63%的无症状脑膜瘤未表现出肿瘤生长，只有6%的患者在研究观察期间出现症状。最后，较大的肿瘤最终病理为WHO II级的可能性较大，所以在决定是否进行手术切除之前也应考虑这个因素。总的来说，许多无症状脑膜瘤患者可能是观察的候选者，因为这些肿瘤对生存率的影响最小，进一步症状的发展率很低。
本研究的一个局限性是，RTOG 0539试验在术后立即纳入患者，但该队列的患者在最后一次切除后的中位12个月接受了SRS治疗。在其他疾病部位，初次诊断或最后一次治疗的时间差异与生存结果有关，但本研究未发现这种结果差异。在RTOG 0539中，GTV被定义为术后MRI上的瘤床，包括任何结节性强化。这可能导致肿瘤总体积比本研究中使用的更大。此外，由于本研究只包括SRS中可见肿瘤的患者，因此本研究治疗的患者可能比RTOG 0539治疗的患者风险更高。在这种情况下，尽管RTOG0539的患者可能受益于此差异，但本研究显示的结果令人鼓舞。其次，由于RTOG 0539在高危和中等风险组的纳入标准与WHO分级相比存在差异，因此与RTOG 0539的比较是不完善的。然而，总的来说，比较这两个队列有足够的相似性来得出有意义的结论。此外，在这段随访期间，每个患者获得的磁共振成像的中位数是不可用的。我们敦促未来的研究人员考虑在后续发表的文章中报告这一变量作为随访范式的额外描述。最后，我们的建模工作被应用到一个中等规模的数据集。应该对模型进行外部和前瞻性的验证。
结论:在精心选择的不典型脑膜瘤患者中应考虑SRS。我们建议使用我们的预后良好组来优化患者选择，我们强烈鼓励启动临床试验来前瞻性地验证这些结果。
患者年龄≦50岁，之前有过一次手术切除，且之前没有进行过放疗的患者可能是合适的候选者。