W14th l 2021Graves甲亢治疗：方法和选择**
CK's
Endocrine Notes
W14th l Diseases 2020 l 12-3-3
陈康 编译
最近的指南和综述提供了有关Graves甲亢治疗的详细信息（ETJ. 2018; 7: 167–186；JAMA. 2015; 314(23): 2544–2554；Thyroid. 2016; 26(10): 1343–1421）。在后续Graves眼眶病一节中讨论存在Graves眼眶病的甲状腺功能亢进症的治疗。
有三种治疗方案(ATD、甲状腺切除术和放射性碘)可有效恢复正常甲状腺功能。然而，应该认识到，针对潜在异常免疫反应的Graves病病因治疗尚不可用。
治疗选择
表6列出了三种治疗方式的优缺点。患者对每种治疗方法的利弊权衡有很大不同。表7总结了导致首选治疗的临床情况。缓解可能性高的患者是ATD治疗的理想候选人；应用GREAT评分可识别此类患者（JCEM. 2016; 101(4): 1381–1389）。ATD也可优先用于活动性Graves眼眶病患者。禁忌症是ATD的主要不良反应。
表6 治疗方案治疗Graves甲亢的利弊
ATD、抗甲状腺药物；LT4，L-甲状腺素。
表7 支持Graves甲亢特定治疗方式的临床条件
对于ATD或手术禁忌症患者、ATD后复发患者以及低钾型周期性麻痹、肺动脉高压或充血性心力衰竭患者，首选RAI治疗。RAI的禁忌症为妊娠或计划在6个月内妊娠、哺乳和怀疑患有甲状腺癌。对于计划在6个月内妊娠的妇女、大或压迫性甲状腺肿(> 80 g)、怀疑甲状腺恶性肿瘤以及并存甲状旁腺功能亢进的情况，可首选甲状腺切除术。妊娠早期和晚期以及手术风险增加和实质性合并症的患者，最好避免甲状腺切除术。对随机接受三种治疗方案之一的患者进行的长期随访并未揭示治疗之间感知的生活质量差异（Thyroid. 1998; 8(8): 653–659）。
因此，为特定患者选择最合适的治疗取决于多种因素，包括个人因素，如情绪态度、经济考虑和家庭问题。很明显，只有与患者密切协商，才能做出令人满意的选择。一种方法是从所有患者的ATD开始。这对于以后选择RAI或手术的患者也很有用。患者将在4-6周内恢复正常甲状腺功能，在此期间可与患者讨论最佳治疗方案。这种方法允许建立可行的医患关系，这在解决使用放射性碘的焦虑时尤为重要。
在欧洲，对不复杂的Graves甲亢的一线治疗是ATD(84%)，RAI(14%)，手术(2%)（CE. 2016; 84(1): 115–120）。相比之下，在20世纪，北美的一线治疗是对绝大多数病例进行RAI(RAI)治疗。最近，这发生了巨大的变化；截至2014年，ATD也是美国的首选治疗方案，其次是RAI，然后是手术 (图7)（Thyroid. 2016;26(8): 1144–1145）。
图7 在过去的十年里，抗甲状腺药物已经成为
美国Graves甲亢最常见的治疗方式。
药物治疗
抗甲状腺药物:硫酰胺类（Thionamides）
作用机理
治疗甲状腺毒症的主要药物是硫酰胺类药物:卡比马唑(CBZ)、甲巯咪唑(MMI)和PTU。CBZ在肝脏中迅速脱羧为活性物质MMI。等效剂量为40 mg CBZ、30 mg MMI和400mg PTU。这些药物均可抑制甲状腺过氧化物酶的功能，从而减少甲状腺碘的氧化和有机化、碘酪氨酸偶联和甲状腺激素生物合成。此外，大剂量的PTU(而非甲巯咪唑)会削弱D1在甲状腺和外周组织中将T4转化为T3的能力（JCI.1975; 55(2): 224–229）。因此，大剂量PTU可更迅速地缓解非常严重的甲状腺毒症。
MMI的血浆半衰期约为6小时，而PTU半衰期约为1.5小时。两种药物都会在甲状腺积聚。MMI的日剂量可单次给药， 而PTU的日剂量分为三次，每隔8小时给药一次。在严重甲状腺功能亢进患者中，有时可能需要拆分MMI的日剂量。每日单次给药可提高依从性，应尽可能使用。硫酰胺类药物可穿过胎盘，抑制胎儿甲状腺功能。
MMI和PTU也可能具有免疫抑制作用（Thyroid. 1994; 4(2): 145–146）。体外MMI通过抑制IFNγ直接或间接降低HLA-DR在甲状腺细胞上的表达。在体内，MMI可降低甲状腺内活化T细胞的数量和血清TSHRAb的浓度(但不会降低壁细胞抗体等非甲状腺抗体的浓度)。在放射性碘治疗前给予MMI(而非糖皮质激素)可减弱131I后通常观察到的TSHRAb增加（JCEM. 1986; 62(4): 773–777）。然而，尚未解决的问题是，这些影响是由药物对免疫系统的作用直接引起，还是由正常甲状腺状态的恢复间接引起。
不良反应(表4)
皮疹和荨麻疹等轻微皮肤反应通常可通过抗组胺药物治疗来控制，无需停用药物。病变可能会自发消退，或在更换为另一种ATD后消退。在出现严重过敏反应的情况下，并不建议处方换药（NEJM. 2005; 352(9): 905–917；ETJ. 2018; 7: 167–186）。
表4 抗甲状腺药物的不良事件
常见(1-5%)
皮疹
荨麻疹
关节痛、多发性关节炎
暂时性轻度白细胞减少
罕见(0.2–1%)
胃肠的
嗅觉和味觉异常
粒性白血球缺乏症
非常罕见(< 0.1%)
再生障碍性贫血(CBZ PTU)
血小板减少症(CBZ PTU)
血管炎，狼疮样，ANCA+ve (PTU)
肝炎(PTU)
低血糖症(抗胰岛素抗体)(PTU)
胆汁淤积性黄疸(CBZ，MMI)
粒细胞缺乏症(中性粒细胞< 500/mm3)是一种严重的副作用，在治疗的前3个月内发生率为0.28%（JCEM. 2012; 97(1): E49–E53）。危险因素是年龄较大、ATD剂量较高以及存在特定的HLA-B和HLA-DRB1等位基因或罕见的NOX3基因变体（Nat Commun. 2015; 6: 7633；LDE. 2016; 4(6): 507–516；Clin Pharmacol Ther. 2017; 102(6): 1017–1024）。粒细胞缺乏症的发作相当突然，伴有发热和咽喉痛（NEJM. 2005; 352(9): 905–917）。当开始ATD治疗时，应指导患者当出现上述情况时，应停用药物，因为粒细胞缺乏症可能在1至2天内发生。并且，这一预防措施比频繁测量白细胞计数更为重要。美国甲状腺协会(ATA)和ETA均不建议在ATD治疗期间对白细胞进行常规监测。如果发生粒细胞缺乏症，应立即停用药物，并酌情给予患者抗生素治疗。粒细胞集落刺激因子可以加速恢复的过程。在服用PTU期间发生粒细胞缺乏症的患者的淋巴细胞，在体外暴露于PTU或甲巯咪唑时发生原始细胞转化；因此，不应再次给予硫酰胺。粒细胞减少症发生于ATD治疗期间，有时是粒细胞缺乏症的先兆，但也可能是甲状腺毒症本身的表现。
尽管罕见，但PTU病可与暴发性肝坏死有关，是药物性肝功能衰竭的第三大常见原因，占所有药物性肝移植的10%。儿童的风险高于成人（Int J Pediatr Endocrinol. 2009; 2009: 132041）。幸运的是，在大多数情况下，停用PTU后会康复。这种与PTU相关的肝功能衰竭可能在治疗期间的任何时间发生，因此肝功能的常规监测可能没有帮助（NEJM. 2005; 352(9): 905–917）。
由于肝衰竭这种众所周知的罕见但严重的PTU副作用，有时需要肝移植，2009年6月，食品药品监督管理局(FDA)发布了一项建议，PTU不应作为甲亢的一线药物（Thyroid. 2009; 19(7): 673–674）。PTU的使用应仅限于妊娠早期(见下文)、甲状腺危象和经历MMI轻微副作用且无法或不愿接受131I治疗或甲状腺切除术的患者。MMI与肝炎和胆汁淤积风险增加呈剂量依赖性（Endocr Pract.2002; 8(3): 222–224）。没有报告因MMI毒性导致的肝移植病例。
实际使用
指南同意MMI (CBZ)应适用于几乎所有选择ATD治疗的非妊娠患者（ETJ. 2018; 7: 167–186；Thyroid. 2016; 26(10): 1343–1421.）。指南还建议应告知患者ATD的副作用，以及如果患者出现黄疸、浅色粪便、尿暗、发热或咽炎时应及时通知医生的必要性。理想情况下，该信息应以书面形式提供。ATD治疗前，建议获取基线全血细胞计数(包括有白细胞各比例计数)和肝脏概况(包括胆红素和转氨酶)。ATD恢复正常甲状腺状态可根据滴定法或阻断-替代方案进行。在滴定法中，从相对较高的20-30mg MMI(或30-40mg CBZ)单次每日剂量开始。FT4和T3浓度通常在4-6周后达到正常水平，之后应将MMI剂量逐渐减少至维持剂量约5-10 mg MMI，以保持患者甲状腺功能正常。在阻断-替换方案中，首先使用相同的高初始MMI剂量，然后当患者在持续高初始MMI剂量下甲状腺功能正常时，添加LT4。在服用PTU的罕见患者中，高起始PTU剂量为300-400mg/日，分为3-4次给予，而维持剂量约为50-100mg/日。滴定法的优点是使用的MMI剂量较低，因此副作用略少；缺点是需要更频繁的血液取样来调整MMI剂量，以及甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进之间的较大波动。阻断-替代方案的优势在于ATD治疗期间血样更少且甲状腺功能更稳定；缺点是较高的MMI剂量和稍微更多的副作用。这两种方法从未在随机临床试验中进行过比较。两种治疗方案的Graves甲亢复发率相似。在许多患者中，尽管血清FT4和T3浓度已经恢复正常，但血清TSH可能会长期受到抑制（JCEM. 2003; 88(9): 4135–4138）。这种现象与仍然存在高血清浓度的刺激性TSHRAb有关，TSHRAb通过与垂体滤泡星状细胞（folliculostellate cells）的TSH受体结合，下调TSH的释放（JCEM. 2000; 85(11): 4347–4353.）。
MMI给药12-18个月，然后停药，观察疾病是否缓解。缓解率在40% ~ 60%；它不受ATD治疗剂量或持续时间的很大影响。大多数复发发生在停用ATD后的第一年。停用ATD后暴露于紧张的生活事件和日常烦恼会增加甲状腺功能亢进症复发的风险（Endocrine. 2015; 48(1): 254–263.；CE. 2003; 58(5): 550–555）。建议每年检查甲状腺功能，以发现晚期复发或甲状腺功能减退的发生。复发应采用放射性碘治疗或手术治疗。大约三分之一的患者经历了持久的缓解。
如果在ATD治疗期间甲状腺肿大小和/或TSHRAb降低且TSH恢复正常，则缓解的机会增加。建议在停用ATD之前检测TSHRAb。如果TSHRAb消失，则缓解的机会很高。如果仍可检测到TSHRAb，则可考虑延长ATD治疗，因为缓解的机会很低。更长时间治疗的一个主要优势是，只要给予治疗，几乎所有患者都保持甲状腺功能正常，即使药物剂量较低。
已证明很难预测停用ATD后谁将经历复发性甲状腺功能亢进。从刺激转变为阻断TSHRAb可能起作用，也可能与许多其他因素有关（Horm Metab Res. 2002; 34(7): 383–388）。对7595例患者(其中48.7%复发)的系统回顾和荟萃分析确定了与以下项目与复发的显著关联，所有这些项目均应在开始ATD治疗前进行评估:吸烟、甲状腺大小(通过超声检查或通过检查和触诊)、眼眶病、FT4、FT3和TBII（EJE. 2017; 176(1): 87–97）。然而，这些风险因素本身不足以对单个患者进行准确预测。将一些独立的风险因素结合起来，得到一个由年龄、FT4、TBII和甲状腺肿大小(通过检查和触诊)组成的预测评分，称为GREAT评分(治疗后Graves复发事件，Graves Recurrent Events After Therapy)(表5)（JCEM. 2016; 101(4): 1381–1389）。临床相关性在于，GREAT评分仅基于四个项目提供了一个ATD疗程后复发风险的合理预测，这些项目在治疗开始前即可获得(图5)。这可能允许与患者讨论ATD的治疗方案是否对他们最佳。如果复发风险低，ATD可能是一个好的选择；如果复发风险相当高，手术或放射性碘可能是一个更好的选择。在一项独立研究中对GREAT评分进行了验证（EJE. 2017; 176(4): 413–419.）。将特定基因型的结果相加可为GREAT评分提供更好的预测。可以预见，这种预测评分将在个性化医学中具有重要价值。
图5 按照GREAT评分(A)的风险类别I-III和GREAT+评分(B)的风险类别I+至IV+，服用抗甲状腺药物1年后复发性Graves甲亢的Kaplan-Meier曲线。
甲亢治疗中使用的其他药物
β-肾上腺素受体阻断剂
高氯酸盐。
碘。
锂。
硒。
胆囊造影剂（Cholecystographic Agents）。
消胆胺（Cholestyramine）。
免疫抑制药物。
未来药物进展。
预计Graves甲亢的新治疗方式将在未来十年内问世。可能存在针对刺激TSHRAb(Graves病的直接原因)的因果治疗。例如有TSH受体的致耐受性肽、单克隆TSH受体阻断抗体和低分子量TSH受体拮抗剂的抗原特异性免疫治疗(Auto Immun Highlights. 2013; 4(1): 11–26; Endocrinology. 2014; 155(1): 310–314)。
甲状腺切除术
甲状腺切除术治疗Graves甲亢治愈率高。甲状腺全切除术的复发风险接近0%，而甲状腺次全切除术在5年时可能有8%的机会出现持续性或复发性甲状腺功能亢进(ETJ. 2018; 7: 167–186; Thyroid. 2016; 26(10): 1343–1421)。因此可选择近全切除术或全甲状腺切除术。建议将患者转诊至大手术量甲状腺外科医生处。当手术由进行过多次甲状腺切除术的外科医生进行时，平均并发症发生率、住院时间和费用均降低。每年进行25次以上甲状腺手术的外科医生与进行较少手术的外科医生相比，结果更好(Ann Surg. 2017; 265(2): 402–407)。当手术由低手术量外科医生进行时，并发症发生率平均高51%(Thyroid. 2016; 26(10): 1343–1421)。
并发症。
在大手术量甲状腺外科医生手中，永久性甲状旁腺功能减退的发生率低于2%，永久性喉返神经损伤的发生率低于1%。有0.3%-0.7%的患者发生有必要再次手术的手术部位出血；它是最严重的术后并发症，其可通过窒息迅速产生死亡，并且需要立即排空血液和结扎出血血管。即使进行次全手术，也可能损伤喉返神经。如果这种损害是单侧的，它会导致发音困难，通常在几周内改善，但可能会使患者略微嘶哑。术中喉返神经监测不一定能改善长期预后。甲状旁腺功能减退可以是短暂的，也可以是永久的。暂时性甲状旁腺功能减退是由于无意中切除了一些甲状旁腺和/或破坏了剩余甲状旁腺的血液供应所致。根据这些损伤的严重程度，通常在术后1-7天内出现低钙血症的症状和体征。严重甲状旁腺功能减退应静脉注射葡萄糖酸钙治疗。轻度病例可口服碳酸钙和胆钙化醇治疗，但活性形式的维生素D(骨化三醇)在大多数病例中更有效、更受欢迎。然而，甲状腺毒症手术后立即发生的低钙血症可能不是暂时性甲状旁腺功能减退所致，因为Graves患者的低钙血症发生频率高于其他甲状腺疾病手术后。相反，这可能是由于甲亢时发生的骨脱矿导致的“饥饿骨”。甲状腺功能亢进状态治愈后，这种情况开始逆转，并可能导致恢复期间碱性磷酸酶中度升高，除非患者在手术前一段时间内甲状腺功能正常。许多外科医生担心在甲状腺全切术中对甲状旁腺造成损伤，可能会将明显的甲状旁腺组织重新植入局部肌肉。
手术准备。
如果选择手术，应在手术前对患者进行ATD预处理(伴或不伴β肾上腺素能阻滞)，使其甲状腺功能正常。这些药物不能在短期内改善腺体增生和高血管化。然而，据报告，碘会导致滤泡细胞高度降低、滤泡增大伴胶体滞留以及高血管化减少。因此，应建议在术前立即给予含KI制剂(ETJ. 2018; 7: 167–186; Thyroid.2016; 26(10): 1343–1421.)。术前7-10天可开始每日两次SSKI 2-3滴，以减少甲状腺血流和血管，从而减少甲状腺切除术中的术中失血。在此期间，先前存在的杂音或震颤可能减弱或完全消失，腺体可能变得坚硬。然而，几乎没有临床证据表明碘治疗一个疗程后术后结果有任何不同(ETJ. 2017; 6(1):20–25)。最近的一项前瞻性对照试验观察到，术前使用KI降低了腺体血管分布，但没有降低甲状腺切除术的总体难度；然而，KI与较少的一过性甲状旁腺功能减退和一过性声音嘶哑相关，提示KI可提高甲状腺切除术的安全性(Surgery. 2018;163(1):68–72)。在欧洲，使用KI或Lugol溶液的甲状腺专家不到40%(CE. 2016;84(1):115–120)。
在特殊情况下，当甲状腺切除术前不可能使患者甲状腺功能正常时，应在术前立即用KI和β-阻断剂(最终也用糖皮质激素和消胆胺)对患者进行充分治疗(Thyroid. 2016; 26(10): 1343–1421)。最后，建议术前检查钙和25-羟基维生素D。术前维生素D缺乏是术后低钙血症的危险因素。术前短期补充骨化三醇有助于降低术后低钙血症(Thyroid. 2016; 26(10): 1343–1421; ETJ. 2018; 7: 167–186)。甲状腺切除术后，应立即停用ATD，并停用β-阻断剂。可检测血清钙±甲状旁腺激素(PTH)水平，并根据这些结果给予口服钙和骨化三醇补充剂；或者，根据经验处方预防性钙±骨化三醇。L-甲状腺素的日剂量应与患者的体重(1.6 μg/kg)和术后6周测得的血清TSH相适应(Thyroid. 2016; 26(10): 1343–1421)。
放射性碘
放射性碘(RAI)自1941年开始使用。这方面的前瞻性试验很少，留下了许多问题（ER. 2012; 33(6): 920–980）。电离辐射的细胞效应导致细胞死亡，从而导致甲状腺功能下降和甲状腺体积缩小。131I治疗一年后，甲状腺大小基本恢复正常，50%-90%的患者甲状腺功能亢进消失，50%的患者出现与甲状腺RAI剂量直接相关的甲状腺功能减退（ER. 2012; 33(6): 920–980）。随后每年甲状腺功能减退率为3%-5%，与RAI剂量基本无关（ETJ. 2018; 7: 167–186）。
因此，出现了一个重要问题:Graves甲亢131I治疗的目标是什么？是不是为了摆脱甲状腺功能亢进而恢复甲状腺功能正常？而这已被证明是一个难以实现的目标，因为即使仔细计算似乎合适的131I剂量，也不能防止放射性碘后甲状腺功能减退的高发生率。基于此，ATA推荐如下:“单次应用中应给予足够活性的RAI，通常平均剂量为10–15 mCi(370–555 MBq)，以使Graves病患者甲状腺功能减退。（Sufficientactivity of RAI should be administered in a single application, typically amean dose of 10–15 mCi (370–555 MBq), to render the patient with Graves disease hypothyroid）”（Thyroid. 2016;26(10):1343–1421）这意味着一种疾病(甲状腺功能亢进)的治愈被另一种疾病(甲状腺功能减退)所替代。ETA指南也同意:“没有剂量计算（方法）可以保证长期的甲状腺功能正常，提供固定剂量的RAI是完全可以接受的（No dose calculation can secure long-term euthyroidism andit is fully acceptable to offer a fixed dose of RAI）（ETJ. 2018; 7: 167–186）。”因此，许多医生放弃了细致的剂量计算，根据甲状腺大小提供固定的活性量，例如185、370或555 MBq。曾有报告，接受RAI治疗的甲状腺功能亢进患者的死亡率增加（JAMA. 2005; 294(1): 71–80）。在甲状腺功能减退患者中未观察到这种情况，这些发现支持采用足以诱发明显甲状腺功能减退的放射性碘剂量治疗甲状腺功能亢进的做法。
另外有人顾虑RAI治疗可能会导致癌症。已计算可归因于20岁时15-mCi 131I剂量的假设0.8%终生癌症风险。这只是基线癌症风险的小幅增加，大多数研究发现，在接受RAI治疗的成人患者中，甲状腺癌或继发性恶性肿瘤的患病率没有显著增加。此外，早期接受放射性碘治疗的患者后代的遗传损伤频率似乎没有增加。鉴于尚无证据表明RAI在通常用于治疗成人甲状腺功能亢进症的剂量下具有严重毒性，RAI的使用年龄限制（在国际上一些主要国家）已从最初的40岁下限逐步降低至10岁或以下。然而，在5岁儿童中，15 mCi 131I后的理论终生癌症风险为4%，因此极年幼儿童应考虑ATD。
在育龄妇女中使用RAI也仍然不受欢迎，并且在妊娠期间禁用RAI。妊娠10周后暴露于131I的胎儿可能出生时为无甲状腺（athyreotic）。此外，131I在哺乳停止后至少8周内不应给药，因为会在母乳中聚集。
RAI治疗的并发症。
甲状腺功能正常的早期诱导和后来甲状腺功能减退的发生都是辐射诱导的甲状腺实质破坏的结果。使用大剂量RAI时，可能在治疗第一周内发生压痛性放射性甲状腺炎，表现为上皮肿胀和坏死、滤泡结构破坏、水肿和单核细胞浸润。急性期消退后会出现纤维化、血管变窄和进一步的淋巴细胞浸润。在给予RAI 10-14天后，放射性甲状腺炎可能导致甲状腺毒症加重。RAI对其他浓缩碘化物的组织(如唾液腺、胃腺和乳房)的影响，在相对较低的Graves甲亢处方剂量下不太可能成为问题。
与ATD或甲状腺切除术相比，RAI治疗在约15%的病例中与Graves眼眶病发生或恶化相关，这从三项随机临床试验中可以明显看出（NEJM. 1992; 326(26): 1733–1738；JCEM. 2009; 94(10): 3700–3707；NEJM. 1998; 338(2): 73–78）。这种效应可能与RAI治疗后血清TSHRAb的显著增加有关，而相比之下，甲状腺切除术后或ATD治疗后TSHRAb降低（EJE. 2008; 158(1): 69–75）。五年后，RAI后TSHRAb水平仍高于ATD或手术后(图6)。因此，Graves眼眶病的存在可能会影响甲状腺功能亢进症选择的治疗方式(参见Graves眼眶病相关内容)。
图6 使用抗甲状腺药物、甲状腺切除术或放射性碘
治疗Graves甲亢后TSH受体抗体的病程
131I治疗准备。
由于131I治疗可导致甲状腺功能亢进暂时性加重，因此即使是甲状腺功能亢进恶化导致并发症风险增加的无症状患者(即老年患者和合并症患者)，也应考虑β-受体阻滞剂治疗。除β肾上腺素能阻滞外，对于并发症风险增加的患者，还应考虑MMI预处理。ATD应在131I治疗前后约1周暂停，以避免降低RAI疗效（ETJ. 2018; 7: 167–186；Thyroid. 2016; 26(10): 1343–1421）。对于任何有生育潜力的女性，应在RAI治疗前48小时内进行妊娠试验。妊娠和母乳喂养是RAI治疗的绝对禁忌症。
使用RAI的医生应提供关于治疗后放射安全注意事项的书面建议（ETJ. 2018; 7: 167–186；Thyroid.2016; 26(10): 1343–1421）。放射法规的国家差异对不同国家提供RAI治疗的方式有很大影响(如住院标准)。已尝试通过根据甲状腺的大小、131I的摄取及其随后的释放速率(剂量测定法)改变放射性碘的剂量，使输送到甲状腺的辐射标准化。然而，没有数据支持剂量测定法优于固定剂量方案。大多数诊所已将RAI治疗的目标从使患者甲状腺功能正常重新定义为消融甲状腺并永久需要甲状腺激素替代治疗。20mCi剂量可缓解几乎所有患者的甲状腺功能亢进，导致约90%的甲状腺功能减退。
RAI治疗后，每隔4-6周观察患者一次，持续6个月，并监测FT4和TSH水平。然而，TSH并不是起始左旋甲状腺素替代治疗的可靠指导指标，因为即使在FT4降至正常值以下后，TSH仍可在相当长的一段时间内受到抑制。为了避免明显的甲状腺功能减退，当FT4达到参考范围的下限时，可开始左旋甲状腺素替代治疗。鉴于残余甲状腺功能不受反馈调节，起始剂量应相对较低，以避免过度治疗。如果6个月后甲状腺功能亢进症仍然存在，则建议使用RAI进行再次治疗，通常使用约1.5倍初始剂量131I。受孕应推迟至RAI治疗后至少6个月，所涉及的男性和女性均应如此（ETJ. 2018; 7: 167–186）。