指南共识｜2020甲状腺髓样癌诊断与治疗中国专家共识（精选）**
2020版
甲状腺髓样癌诊断与治疗
中国专家共识
中国实用外科杂志,2020,40(9):1012-1020.
中国医师协会外科医师分会甲状腺外科医师委员会
中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会
中国研究型医院学会甲状腺疾病专业委员会
通信作者：
王宇，E-mail：neck130@hotmail.com；
田文，E-mail：tianwen301_cta01@163.com
CK精华版
甲状腺癌:
90%以上为分化型甲状腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC），
甲状腺髓样癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）发病率低、独特临床病理特征。
MTC：
起源于C细胞（甲状腺滤泡旁细胞；属APUD系统；合成分泌降钙素（calcitonin，Ctn）及降钙素基因相关肽的作用
恶性肿瘤；神经内分泌肿瘤之一。
1. MTC的分类及流行病学
MTC根据遗传特性分类［Genes (Basel)，2019，10（9）：698］：
遗传性：HMTC（hereditary MTC）均伴有RET基因的胚系突变；多为MEN2的组分；可分为MEN2A和MEN2B；
散发性：50%有RET基因的体细胞突变。发病率较高，占发病总数的75%～80%。
MEN2A和亚型
MEN2的95%，分为4个亚型。
经典型MEN2A ：
最常见， MTC+嗜铬细胞瘤±甲状旁腺功能亢进（HPTH） 95%的病人RET基因突变在10号外显子的第609、611、618、620以及11号外显子的第634密码子［Clinics (Sao Paulo)，2012，67（suppl）：69-75］。
MEN2A伴CLA（皮肤苔藓淀粉样变） CLA：典型表现为脊柱T2-T6对应的背部肩胛区皮肤病损和瘙痒［Clin Endocrinol (Oxf)，2003，59（2）：156-161］， 均携带RET基因第634密码子突变［Thyroid，2009，19:651-655］。 MEN2A伴HD（先天性巨结肠） MEN2A的7%［J Pediatr Surg，1998，33（2）：207-214］，
RET基因10号外显子突变所致［J Clin Endocrinol Metab，1995，80:1989-1995］。
FMTC（家族非多发性内分泌肿瘤性MTC） 携带RET基因胚系突变－（不合并）嗜铬细胞瘤或HPTH。
MEN2B
MTC并发黏膜多发性神经瘤为特点+50%的病人还可伴有肾上腺嗜铬细胞瘤（pheochromocytoma，PHEO）－（不伴有）HPTH。
大部分病人还可表现为Marfan征外貌、眼部异常、骨骼畸形、消化道梗阻及其他临床表现。
恶性程度最高，早期即可发生淋巴结甚至远处转移。
95%-携带RET基因第16号外显子M918T突变
<5%携带15号外显子A883F突变［Oncogene，1997，15（10）：1213-1217］。
2. RET基因筛查、遗传咨询及干预时机
2.1 RET基因筛查和遗传咨询
基因筛查的目的：
家系成员中排查特定种类的遗传性MTC。
突变位点指示危险分层，针对性治疗策略。
散发性MTC中1%～7%可有遗传性背景，基因筛查可能有价值（J Clin Endocrinol Metab，2020，105（7）：246）。
遗传性MTC病人应常规告知家系成员可能存在风险。
育龄的RET突变携带者，尤其是MEN2B型，建议进行孕前或产前的遗传咨询。
推荐1：对于以下人群可推荐进行RET基因筛查和遗传咨询（证据等级：D；推荐等级：B）：
散发性MTC病人本人。
遗传性MTC病人本人及一级亲属。
在儿童或婴儿期出现MEN2B表现病人的父母。
皮肤苔藓淀粉样变的病人。
先天性巨结肠病病人，携带RET基因10号外显子突变。
推荐2：进行RET基因筛查的具体目标位点包括（证据等级：D；推荐等级：A）：
MEN2A的基因筛查。需要检查的RET基因突变位点主要包括10号外显子的第609、611、618、620密码子、11号外显子的第630、634密码子。若上述检查未发现明确的突变位点，或临床表型与检查结果不一致时，应进一步采用RET基因编码区全测序进行筛查。
MEN2B的基因筛查：需要检查的RET基因突变位点主要包括16号外显子的M918T突变和15号外显子的A883F突变，若结果为阴性则行需要RET基因编码区全测序。
推荐3：除计划使用选择性RET抑制剂治疗晚期MTC外，不常规筛查MTC病人的体系RET突变。（证据等级：D；推荐等级：B）
推荐4：在十分罕见的家系中，会出现受检者符合MEN2A或MEN2B临床诊断标准，但整个RET编码区均没有基因突变的情况。这种情况下有风险的亲属应当采用传统的筛查MTC、嗜铬细胞瘤以及HPTH的方法来进行阶段性检查。（证据等级：D；推荐等级：B）
2.2 基于RET突变位点的危险度分层
不同突变＞100个，常为单点突变，少见双点、多点突变。
MTC类型对应不同的RET基因突变位点
不同的突变位点所致肿瘤的恶性程度亦不相同。
推荐5：对于遗传性MTC根据不同的突变位点进行风险分层。可分为3级（证据等级：D；推荐等级：B）：
HST（最高风险）。包括MEN2B病人和RET密码子M918T突变。
H（高风险）。包括RET密码子C634突变和A883F突变。
MOD（中等风险）。包括遗传性MTC病人中除M918T、C634、A883F突变之外的病人。
2.3 遗传性MTC的干预时机
MEN2A儿童遗传性MTC的预防性甲状腺切除
查体、颈部超声和血清Ctn水平检查
高风险从3岁开始每年进行［Surgery，2000，128（6）：1052-1057］。
中风险类别从5岁起每年检查。
预防性甲状腺切除
高风险类别5岁之前进行甲状腺切除术，并根据Ctn水平指导手术时间和范围。
中风险类别在儿童期或成年期进行甲状腺切除术，手术时间主要取决于Ctn水平。
一项纳入14例MEN2A患儿的回顾性研究表明，即使患儿已出现微小（≤1 cm）的MTC病灶，预防性全甲状腺切除术一般已足够安全可靠［J Pediatr Endocrinol Metab，2019，32（8）：889-893］。
MEN2B儿童遗传性MTC的预防性甲状腺切除
极高风险者
MEN2B+携带RET密码子M918T突变
出生后立即进行基因检测，尽早行甲状腺切除术，具体干预时间由外科医生或儿科医生与患儿父母沟通决定
一项纳入345例MEN2B病人的全球多中心回顾性研究显示，在1岁以前行甲状腺切除术能够显著降低复发风险［Lancet Diabetes Endocrinol，2019，7（3）：213-220.］。
推荐6：MEN2A/B患儿在充分评估手术获益与并发症风险的基础上，可考虑早期手术干预。具体治疗措施应与患儿监护人充分沟通。（证据等级：C；推荐等级：C）
推荐7：极高风险类别中具有RET密码子M918T突变的患儿，推荐干预时间为出生的第一年内进行甲状腺切除术。术者应与患儿监护人协商，决定行甲状腺切除术的时机。开展首例手术时，应获得所在医院伦理委员会审批通过。（证据等级：C；推荐等级：C）
推荐8：高风险类患儿推荐干预时间为5岁或更早时行甲状腺切除术，具体时机取决于是否发现肿瘤形成及血清Ctn升高的水平。（证据等级：C；推荐等级：B）
推荐9：中风险类别的患儿推荐从5岁开始进行体格检查，颈部超声和血清Ctn水平检测。行甲状腺切除术的时机应取决于是否发现肿瘤形成及血清Ctn升高的水平。（证据等级：C；推荐等级：B）
3. MTC的初始诊断评估
MTC的生物标记物检测-Ctn
多肽类激素；
甲状腺滤泡旁C细胞表达并分泌释放；
MTC特征性高表达。
甲状腺结节是否进行Ctn筛查？
大样本前瞻性非随机对照研究证实，能提高MTC的检出率及总体存活率［J Clin Endocrinol Metab，2011，96（1）：75-81］。 一项大型回顾性研究显示血清Ctn诊断MTC高灵敏度、高特异度、检测费用相对低［中国普通外科杂志，2018，27（5）：541-546］。 2017年中国《甲状腺癌血清标志物临床应用专家共识》［中国肿瘤临床，2018，45(1):7-13］推荐对于怀疑恶性甲状腺肿瘤者，术前应常规行血清Ctn检测。 参考范围和影响因素：检测方法差别，无统一参考范围。 各自确定参考值范围，
对于同一病人病情判断，检测方法应前后一致（同基线一致）
Ctn在肝脏和肾脏中代谢，其表达水平主要受血钙浓度调节。
血清Ctn水平可以受生理作用、病理作用、药理作用等多方面因素的影响。
对于肿瘤负荷较大，而血清Ctn阴性的病人，须注意免疫分析法的“脱钩现象”导致的假阴性可能。
推荐10：对于怀疑恶性的甲状腺肿瘤病人，术前可考虑常规检测血清Ctn以对MTC进行筛查。（证据等级：C；推荐等级：A）
推荐11：由于各大中心采用的检测方法不同，在对同一MTC病人进行血清Ctn监测时，建议采用与基线相同的检测方法。（证据等级：C；推荐等级：B）
推荐12：国人对于预防性甲状腺手术接受率低，基因筛查普及率低。因此，对HMTC 家系突变基因携带者需采取密切影像学及血清Ctn变化随访。（证据等级：C；推荐等级：B）
推荐13：术前血清Ctn的升高水平与MTC病人体内肿瘤负荷相关，结合影像学检查有助于评估病情及制定治疗决策。（证据等级：C；推荐等级：C）
MTC的生物标记物检测-癌胚抗原
C细胞可分泌CEA（癌胚抗原）；
MTC者的CEA水平也可能升高；
CEA的特异性不强，非理想指标；
MTC诊断后，建议同时检测血清Ctn和CEA浓度作为诊断和随访指标；
部分MTC病人可表现为血清Ctn和CEA均低表达（非分泌型MTC）。非分泌型MTC病人占0.83%，此类分化差、Ki-67较高、M918T突变更多见［Thyroid，2008，18（8）：895-899］。
推荐14：对于MTC诊断明确的病人，建议在术前同时检测血清Ctn和CEA水平。以CEA升高为首发症状就诊的病人，在排除消化道肿瘤后，建议补充Ctn及颈部超声检查。（证据等级：C；推荐等级：A）
推荐15：CEA升高程度与肿瘤外侵、淋巴结转移和远处转移呈正相关，可与 Ctn一起用于评估疾病风险。（证据等级：C；推荐等级：B）
推荐16：CEA升高与MTC肿瘤去分化相关，可作为根治术后监测肿瘤进展指标。（证据等级：C；推荐等级：B）
MTC的辅助检查-颈部超声检查
是评估甲状腺恶性肿瘤最重要的影像学手段
首选用于甲状腺结节和颈部淋巴结的定性诊断。
超声下MTC和转移性颈淋巴结的声像图特征大多和DTC类似;
超声检查与操作者的经验密切相关，
敏感度、特异度和准确率均高于增强CT。
推荐17：建议对所有的MTC可疑病人进行全面的病史收集、体格检查和颈部超声检查。（证据等级：C；推荐等级：A）。
MTC的辅助检查-MTC的细针穿刺活检
B超引导下FNA是重要的术前病理学诊断手段［Pancreas，2010，39（6）：775-78］。
甲状腺结节的穿刺指征类似，参考中国《超声引导下甲状腺结节细针穿刺活检专家共识及操作指南（2018 版）》［中国实用外科杂志，2018，38(3):241-2448］。
若出现血清Ctn/CEA水平异常升高，穿刺指针可更加积极。
穿刺冲洗液的Ctn检测以及免疫组化染色有助于提高MTC的确诊率［Cancer Cytopathol，2018，126（6）：397-405］。
推荐18：在现有各大指南针对甲状腺结节的穿刺指征基础上，当出现CEA、Ctn升高时，细胞学检查应更为积极。（证据等级：C；推荐等级：C）
MTC的辅助检查-RET突变检测
RET基因突变最为常见;
不同突变位点对应不同的临床行为和预后特点。
HMTC：RET基因突变位点不同，指导进行基因筛选、遗传咨询、确立早期干预策略
散发性MTC：基于不同突变位点的危险分层体系在将来同样可应用于散发性MTC的精细化诊治，但现阶段证据仍然不足。
高选择性RET抑制剂出现。
推荐19：RET基因检测对散发型MTC病人危险分层以指导诊治具有重要价值。可以结合病人个体化需求及操作可行性，实施MTC基因分型检测。（证据等级：C；推荐等级：C）
MTC的辅助检查-其他辅助检查
术前应进行系统性影像学评估；
CT：对颈部、纵隔淋巴结病变及肺转移灶敏感［.Oncotarget，2017，8（16）：27520-27528］。
MRI：对判断肝脏转移灶更为有效，同时轴位MRI和骨显像是最常用且最敏感的骨转移评估方法。
99mTc-MDP骨显像：可用于骨转移灶的排查。
18F-FDG PET-CT、18F-DOPA、68Ga-生长抑素受体显像：可用于MTC转移灶的评估；
当血清Ctn升高或血清Ctn倍增时间缩短：18F-FDG、18F-DOPA和68Ga-生长抑素受体显像可用于评估MTC病人的复发/转移［Clin Imaging，2014，38（6）：797-801］。
仔细检查MTC病人是否合并PHEO和HPTH，尤其是对HMTC病人，避免手术麻醉风险。
推荐20：MTC病人术前须接受系统性的影像学评估，明确肿瘤累及范围，为后续治疗提供客观依据。（证据等级：C；推荐等级：B）
推荐21：PET-CT对术前分期的作用有限，当血清Ctn浓度较高或血清Ctn倍增时间较快时，18F-FDG、18F-DOPA和68Ga-生长抑素受体显像可用于评估MTC病人的复发/转移。（证据等级：C；推荐等级：C）
推荐22：对于确诊MTC者，应常规筛查是否合并肾上腺嗜铬细胞瘤和甲状旁腺功能亢进症。（证据等级：C；推荐等级：B）
4. 初治可手术MTC的临床治疗
MTC的外科治疗
治疗选择：
手术是目前首选；
手术在某些情况下可能治愈MTC；
传统放化疗疗效不佳。
放射性碘治疗同样不适用。
对于合并甲状腺外病变的病人，相关治疗应同步进行。
原发灶手术治疗
无论是否存在远处转移病灶，对于原发灶可手术的病人，全甲状腺切除术均应作为初始的手术治疗方式。
散发性MTC较高的多灶和双侧发病概率：
主流意见仍推荐将全甲状腺切除作为初始的手术治疗方式； 少部分中心认为对于术前彩超及影像学检查仅考虑单侧且病灶较小的散发性病人，可考虑行患侧腺叶加峡部切除术［Thyroid，2016，26（11）：1563-1572］。
推荐23：对于基因检测已明确或有明确家族史的HMTC，无论肿瘤大小，单侧还是双侧病灶，均应行全甲状腺切除术。（证据等级：C；推荐等级：A）
推荐24：对于基因检测已明确的散发性MTC，可行全甲状腺切除术；此类病人若病灶局限于单侧甲状腺，且无其他危险因素时可行腺叶切除术全甲状腺切除术。（证据等级：D；推荐等级：B）
推荐25：对于未行基因检测、无明确家族史的MTC，建议行全甲状腺切除术。（证据等级：C；推荐等级：C）
颈部淋巴结转移灶手术治疗
中央区淋巴结清扫的指征：
无论是散发性或HMTC，cN1a病人均应行治疗性中央区淋巴结清扫。 对于cN0病人，目前国外各大指南均推荐在全甲状腺切除的基础上行双侧预防性中央区清扫术（prophylactic central neck dissection，PCND）。 侧颈淋巴结清扫的指征 对于所有MTC病人，cN1b均提示须行治疗性侧颈淋巴结清扫， 对于cN0病人的预防性侧颈清扫，则仍存在争议。
推荐26：cN0的MTC病人建议行预防性中央区淋巴结清扫。（证据等级：C；推荐等级：A）
推荐27：大多数cN0的MTC病人无须行预防性侧颈淋巴结清扫，但仍须结合中央区淋巴结转移情况、血清Ctn水平和原发灶负荷等因素综合考虑。（证据等级：C；推荐等级：D）
推荐28：（1）对于术前淋巴结分期为cN1a的MTC病人，应行中央区淋巴结清扫。（2）对于术前淋巴结分期为cN1b的MTC病人，应行侧颈区和中央区淋巴结清扫。（证据等级：C；推荐等级：A）
上纵隔淋巴结清扫
推荐29：对于中央区淋巴结较大或较多者建议行选择性上纵隔清扫，对于有明确的上纵隔淋巴结转移证据的病人，须根据临床特征进行区别处理。（证据等级：C；推荐等级：B）
4.2 MTC的外放射治疗
MTC局部复发的危险因素主要包括：
甲状腺外侵犯、
术后病灶残留、
临床分期晚、
淋巴结阳性
纵隔受侵［中国实用外科杂志，2015，35（9）：996-1000］。
外放射疗法（EBRT）
当初始手术治疗无法达到根治目的时，可以考虑
提高局部控制率。
缺乏质量良好的证据
适当的EBRT可应用于转移性MTC的姑息治疗，例如：
疼痛性骨转移、 纵隔或肺部转移引起的呼吸困难或咯血症状、 保护颈部重要结构等。
推荐30：当病人局部复发风险较高时，可考虑对颈部和（或）纵隔区进行外照射放疗。做出EBRT治疗决策前，应综合考虑治疗带来的获益和副反应。（证据等级：C；推荐等级：C）
4.3 术后激素替代治疗
全甲状腺切除术后常规给予甲状腺素替代治疗。
无须对TSH水平进行过度抑制。
推荐31：术后采用左旋甲状腺素行甲状腺功能的替代治疗，仅当合并DTC时，按照DTC风险分层进行TSH抑制处理。（证据等级：C；推荐等级：C）
4.4 术后放射性碘治疗
MTC病灶并不摄碘；
有研究认为可借助间接辐射作用减少复发的目的［J Clin Endocrinol Metab，1980，50（5）：967-968］
近期研究显示MTC病人的术后131I治疗并未降低其疾病特异性死亡风险，不推荐MTC病人行术后131I治疗
对于MTC同时伴有DTC的病人，应结合其DTC部分的临床病理特征决定是否使用131I治疗。
推荐32：对于不伴有DTC的MTC，不推荐行131I同位素治疗。（证据等级：C；推荐等级：B）
4.5 伴有PHEO的MEN2A和MEN2B病人的治疗
推荐33：MEN2病人一经确诊，建议尽早行PHEO的筛查，筛查方法可包括血浆肾上腺素和去甲肾上腺素检测，24 h尿儿茶酚胺检测，以及肾上腺CT和（或）MRI等。（证据等级：C；推荐等级：C）
推荐34：MEN2A和MEN2B病人在行任何手术之前，均应行相关检查排除PHEO。女性病人备孕前，应排除PHEO；若孕期检查发现已有PHEO病灶，应尽可能在妊娠期第3个月之前手术切除。（证据等级：D；推荐等级：C）
4.6 MEN2A病人HPTH的处理
推荐35：MEN2A病人一经确诊，应在行PHEO筛查的同时筛查HPTH。（证据等级：D；推荐等级：B）
推荐36：术中仅需切除肉眼可见的增生甲状旁腺，如果4个甲状旁腺均有增生，则可取一小块甲状旁腺腺体带血管蒂原位保留，其余旁腺切除；或者行全甲状旁腺切除术，将旁腺异位移植。（证据等级：D；推荐等级：B）
推荐37：MEN2A病人行甲状腺切除术后如果发现HPTH，再次手术之前，应进行增生旁腺的定位检查。再次手术时，应切除所有肉眼增生的甲状旁腺，并将正常大小的旁腺原位保留。若术中发现单个甲状旁腺增大，并且有病理学证据表明先前已切除了3个甲状旁腺腺体，则应将一部分腺体带血管蒂原位保留，或者将腺体切除后将其异位移植。（证据等级：D；推荐等级：B）
5. 局部晚期不可手术及远处转移性MTC的临床治疗
局部晚期不可手术MTC的治疗
总体上MTC的侵袭性高于DTC，
R0切除的机会极低，手术范围更大。
传统的外科/放疗/化疗多学科治疗模式所能获得的疗效有限，预后较差。
靶向药物：多种多靶点的小分子TKI，包括凡德他尼（J Clin Oncol，2012，30（2）：134-141）、卡博替尼（Health Technol Assess，2019，23（8）：1-144）、乐伐替尼（Clin Cancer Res，2016，22（1）：44-53）、安罗替尼（Thyroid，2018，28（11）: 1455-1461）、索凡替尼（Thyroid. 2020 Apr 6. doi: 10.1089/thy.2019.0453）、阿西替尼等；其中凡德他尼和卡博替尼已被欧美批准用于局部晚期或远处转移性MTC的临床治疗。
应用靶向药物后，原局部晚期不可切除的病灶是否可降期为可手术病灶，或在原手术范围基础上提高器官保留率？正在研究。
传统外放射治疗对部分局部晚期MTC有效，约有21%（13/63）的病人在接受外放疗后，局部病灶达到完全缓解（Radiother Oncol，2019，136（2019）：113-12）。
推荐38：对局部晚期不可手术的MTC病人可考虑参加相关临床试验，或行系统治疗。对于复发性髓样癌，也可考虑放疗，参见推荐53。（证据等级：C；推荐等级：B）
全身系统治疗
转移性MTC尚无法治愈；
总体治疗目标是提高局部控制率、缓解全身症状与转移灶症状、减少疾病相关死亡。
部分晚期病人疾病进展缓慢，目前不推荐对无症状且无明确病灶的病人进行治疗。
当出现明确病灶时，医生需要衡量肿瘤生长速度、生活质量与治疗毒性之间的关系，合理选择治疗方案。
靶向治疗
系统治疗的潜在靶点和药物
体细胞RET突变。
血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）也在MTC肿瘤细胞中高表达［Thyroid，2010，20（8）：863-871］。
酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI）：有Ⅲ期随机对照临床试验证据的靶向药物凡德他尼、卡博替尼均未在中国上市，部分有Ⅱ期临床试验证据的药物在MTC中的适应证也未获批。
PD-L1表达与肿瘤复发相关：示免疫检查点抑制剂在晚期MTC中有潜在治疗价值［Thyroid，2019，29（9）：1269-1278.］。
推荐39：影像学评估病灶稳定、肿瘤负荷小且血清Ctn和CEA倍增时间＞2年的晚期MTC病人，不应给予系统治疗。（证据等级：C；推荐等级：B）
推荐40：进展性、晚期MTC病人首选加入设计良好的临床试验。（证据等级：D；推荐等级：C）
多靶点酪氨酸激酶抑制剂：
凡德他尼：是口服的小分子多靶点TKI，其主要作用靶点为RET、EGFR和VEGFR。FDA和EMA批准上市 卡博替尼：口服的小分子多靶点TKI，主要治疗靶点为RET，MET和VEGFR2。FDA和EMA批准上市，用于治疗晚期转移性MTC。 盐酸安罗替尼：我国自主研发的多靶点TKI，主要作用于VEGFR2/3、成纤维细胞生长因子受体1-4（FGFR1-4）及血小板源生长因子受体（PDGFR）。SFDA递交申请。 索拉非尼：用于碘治疗抵抗的DTC的适应证已经在国内获批，其在晚期MTC中也有一定疗效［J Clin Oncol，2010，28（14）：2323-2330.；Thyroid，2017，27（9）：1142-1148］。 索凡替尼：作用靶点为VEGFR，FGFR-1以及集落刺激因子1受体（colony-stimulating factor-1 receptor，CSF1R）。 乐伐替尼：在欧美国家已获批用于碘治疗抵抗的DTC，但在MTC中只有Ⅱ期临床研究的结果。
高选择性RET抑制剂
RET是MTC的主要驱动基因，也是治疗MTC潜在最有效的靶点。 高选择性的RET抑制剂对RET的亲和力高，对于RET的融合突变及点突变均有效。 两个小分子高选择性RET抑制剂，分别为BLU-667和LOXO-292，均在临床试验阶段［Cancer Discov，2018，8（7）：836-849；Ann Oncol，2018，29（8）：1869-1876.］。LOXO-292已被美国FDA加速获批上市。
推荐41：靶向治疗是晚期远处转移性MTC的一线系统治疗方案。（证据等级：A；推荐等级：A）
化疗
单药或联合化疗治疗MTC的反应率较低，且维持时间较短。
最有效的方案是5-氟尿嘧啶和达卡巴嗪联合治疗［Acta Oncol，2016，55（8）：1064-1066］。
阿霉素联合5-氟尿嘧啶、达卡巴嗪的化疗方案［Br J Cancer，2000，83（6）：715-718］。
放射性同位素治疗
经验有限。
［90Y-DOTA］-TOC
131I-MIBG
111In-奥曲肽
177Lu-生长抑素类似物治疗
远处转移病灶的局部治疗
MTC病人较DTC更易出现远处转移；
常见的转移部位包括肺、骨、脑、肝等；
根据转移部位不同，可采取相应的局部治疗方式。
推荐42：MTC单发脑转移可进行手术切除或立体定向放射外科治疗；多发脑转移可进行全脑放疗。（证据等级：D；推荐等级：C）
推荐43：骨转移病人出现脊髓压迫症状可进行激素冲击治疗和手术减压。放疗可缓解骨转移导致的骨痛症状。（证据等级：D；推荐等级：C）
推荐44：骨转移病人可从双膦酸盐或地舒单抗的治疗中获益。（证据等级：D；推荐等级：B）
推荐45：局限性、有症状的肺及纵隔转移可考虑局部治疗；多发、进展性的肺及纵隔转移首选系统治疗。（证据等级：D；推荐等级：C）
推荐46：多发肝转移可行肝动脉栓塞化疗。（证据等级：C；推荐等级：B）
激素相关症状的治疗
腹泻
晚期MTC病人往往伴随腹泻；
腹泻影响病人的生活质量和营养状况；
严重者应予对症治疗。
一般治疗包括禁酒、限制高纤维食物的摄入，如无改善，则考虑药物治疗。
腹泻的一线治疗药物包括抗胃肠动力药物洛哌丁胺、阿托品及可待因，其副反应较小。
异位Cushing综合征
偶尔可分泌CRH或ACTH，导致异位Cushing综合征的发生。
降低皮质醇的方法包括：治疗肝脏转移灶（手术或化疗栓塞）、药物治疗（酮康唑、米非司酮、氨基谷氨酰胺、甲吡酮或米托坦）、及双侧肾上腺切除术［J Oncol，2012，2012：685213］。
推荐47：MTC病人合并Cushing综合征者预后差，应予积极治疗。治疗策略包括药物治疗及双侧肾上腺切除等。（证据等级：D；推荐等级：C）
6. MTC的随访监测
初次手术疗效及复发风险评估
初次术后，应对病人的手术治疗效果和复发转移风险进行评估，以便于制定进一步的治疗随访计划。
MTC初次术后预后因素：
初次诊断时的肿瘤分期 手术切除效果有关 病人的年龄 基因突变位点 术后Ctn倍增时间等。 初次术后的病人分为4类（2013年Tuttle和 Ganly）： （1）生化治愈。手术完整切除肿瘤，Ctn降至检测水平以下；10年存活率为95%～97%［Oral Oncol，2013，49（7）：695-701］
（2）解剖治愈。肿瘤标记物（Ctn素和CEA）升高，但无影像学可见病灶。
（3）解剖残留。持续存在的解剖残留或远处转移。
（4）疾病状态不确定。非特异的影像学异常、生化异常、或无法检测的解剖残留；Ctn持续升高的病人5年和10年存活率分别为80%～86%和70%［Thyroid，2003，13（8）：819-822］
推荐48：所有MTC病人均应进行终生随访，应根据基因突变，TNM分期，手术切除效果，术后Ctn及CEA水平以及倍增时间，确定随访内容和随访间隔。（证据等级：C；推荐等级：B）
Ctn和CEA倍增时间
Ctn用于术前诊断和术后判断复发转移，灵敏度和特异度都是最高的。
Ctn半衰期长，术后疗效评估不应过早检测Ctn，尤其是当病人存在肝肾基础疾病或术前Ctn水平较高的情况下［Cancer，2009，116（1）：31-40］。
淋巴结转移程度影响Ctn下降，术后Ctn降至正常范围的时间存在差异，伴有淋巴结转移且术前Ctn＞1000 ng/L的病人，Ctn降至正常的平均时间为57.7 d［Ann Surg，2007，246（5）：815-821］。
术后持续性Ctn升高并不一定提示肿瘤复发，但进行性升高的Ctn则与复发转移相关［Ann Surg，1984，199（4）：461-466］
Ctn倍增时间是独立预后指标：在一项包含65例病人的回顾性研究中，血清Ctn倍增时间＜6个月的病人其5年和10年存活率分别为25%和8%，而倍增时间为6到24个月的病人其5年和10年存活率分别为92%和37%，倍增时间＞24个月的病人在研究结束时均存活，且Ctn倍增时间是该研究多因素分析中惟一可作为独立预后因素的指标。
对于MTC复发预测，CEA的特异度低于Ctn：在一项研究中，55例病人中，有80%Ctn和CEA倍增时间是一致的，因此，临床医生应当同时检测两项指标的倍增时间［Eur J Endocrinol，2008，158（2）：239］。
推荐49：初次手术后3个月应检测Ctn及CEA水平，评估手术疗效，肿瘤标记物低于检测水平以下的病人，可随访观察，随访间隔可设为6～12个月。（证据等级：C；推荐等级：B）
推荐50：对于术后Ctn及CEA水平持续升高，或降至正常后再次升高的病人，应计算Ctn倍增时间，应至少连续检测4次，每次间隔至少6个月，病人随访间隔为3~6个月。（证据等级：C；推荐等级：B）
Ctn升高病人的影像学检查
推荐51：术后Ctn和CEA高于正常范围的病人应进行影像学检查积极寻找持续或复发病灶。初步的检查手段包括全身体格检查，颈部超声，颈胸部CT，腹部MRI，骨扫描，脊椎骨盆MRI，如仍未发现病灶，可进一步行18F-FDG，18F-DOPA和68Ga生长抑素受体为显像剂的PET-CT。（证据等级：C；推荐等级：C）
7. 复发性MTC的治疗
二次手术
明确甲状腺局部或区域淋巴结残留/复发者需考虑二次手术。
淋巴结的清扫范围可涉及中央区、侧颈部及上纵隔淋巴结。 约1/3的病人二次手术后Ctn可降至正常水平，且Ctn明显降低者后续发生远处转移的概率较小。 无前瞻性临床研究对比二次手术与观察随访的优劣。 对于术前未诊断出MTC，行单侧腺叶切除术后病理确诊为MTC 详细追问病史，
有条件进一步行基因检测，
若怀疑为HMTC，则建议行补充性对侧腺叶切除术和预防性中央区淋巴结清扫。
若考虑为散发性MTC，且无明显危险因素，则无需常规行补充性对侧腺叶切除术。
推荐52：对于仅有局部区域残留/复发，且可手术切除的病人应考虑二次手术。（证据等级：C；推荐等级：A）
放射治疗
目前尚无随机对照临床研究评价放疗在局部区域复发MTC中的价值。
总体来讲，放疗可以改善高危病人的肿瘤局部控制率，
无法改善总生存，
放疗在低危病人中疗效有限［Endocr Connect，2020，9（1）：1-8］。
推荐53：对于无法手术的局部区域残留/复发病人，在权衡疗效和不良反应后，可考虑放疗。（证据等级：B；推荐等级：C）
8. 总结与展望
RET基因突变指导个体化治疗：
HMTC的预防性干预
晚期MTC的个体化治疗
相关的遗传咨询和治疗策略。
核医学检查
新型显像剂
检测模式的研究。
外科手术
预防性颈部淋巴结清扫的指征和范围。
散发性和HMTC的手术范围略有不同。
甲状腺外器官病变：
肾上腺、甲状旁腺、激素异常分泌相关症
综合治疗在合适的治疗时机联合应用多种治疗手段。
局部晚期不可手术和远处转移性MTC
主要难题，
靶向治疗是其主要的治疗选择。多个药物已于欧美获批进入临床应用，但未在国内上市。
对于此类病人均建议筛选参加相关的临床试验。
MTC靶向治疗模式
围绕免疫抑制靶点的联合用药方案。
针对局部晚期不可手术病人的新辅助治疗模式。