不可预测的阿尔兹海默症，现在找到病“根”了

这项研究为AD为何如此不可预测提供了合理的解释：一旦出现严重反应性星形胶质细胞，神经变性就无法逆转；轻度反应性星形胶质细胞可以恢复，除非受到其他病理负荷的牵拉。

虽然阿尔茨海默病（AD）是一种常见的致命的神经退行性疾病，但大多数AD治疗方法似乎没有取得太大进展，无法解开其病因之谜。许多AD药物的目标是消除β-淀粉样蛋白（Aβ）或淀粉样斑块，这些斑块在突触处阻断细胞间信号传导。但有些AD患者在淀粉样斑块切除后仍表现出神经退行性变和认知能力下降。相反，许多人即使在非常高的Aβ水平下也没有神经退化和认知障碍的迹象。此外，为什么星形非神经元细胞（称为星形胶质细胞）在AD早期发病时形状和功能发生变化，并在整个AD过程中持续这种反应状态，这一点一直没有得到确切的解释。

基础科学研究所（IBS）和韩国科学技术研究所（KIST）的认知和社会性中心的研究人员已经证明，“反应性星形胶质细胞”的严重程度是AD发病的关键指标，这对当前的AD机制理论提出了深刻的影响。在其基于毒素受体的动物模型中，研究小组微调了体内星形细胞的反应性。他们发现，轻度反应性星形胶质细胞可以自然逆转其反应性，而重度反应性星形胶质细胞可导致不可逆的神经变性、脑萎缩和认知功能障碍，所有这些都在30天内（如图）。值得注意的是，这种严重的反应性星形胶质细胞诱导的神经退行性变在病毒注射的APP/PS1小鼠（缺乏神经变性的小鼠）中被成功复制。这些结果表明严重反应性星形胶质细胞足以导致神经退行性变。

“这一发现表明，可能需要经历创伤性脑损伤、病毒感染和创伤后应激障碍，才能使健康的大脑通过过度的氧化应激而易患老年痴呆症，”该研究的通讯作者、主任C.Justin LEE说。“过度的氧化应激使人体无法抵抗过量产生的含氧分子的有害影响，从而将轻度反应性星形胶质细胞转化为神经毒性严重的反应性星形胶质细胞。”

研究小组发现，毒素反应性星形胶质细胞通过触发单胺氧化酶B（MAO-B）激活细胞修复机制（或自噬介导的降解途径）并增加过氧化氢。MAO-B在多巴胺的减少中起着重要作用，多巴胺阻碍了信号的传递，从而产生平稳、有目的的运动。

这种机制系统导致星形胶质细胞的形态肥大，随后引发一系列神经退行性事件：一氧化氮合酶（iNOS）的启动、氮饱和应激、小胶质细胞活化和tau病。研究小组证实，最近开发的可逆MAO-B抑制剂KDS2010或强效过氧化氢清除剂AAD-2004阻止了AD病理学的所有这些事件。Lee主任指出，这进一步证实了严重的反应性星形胶质细胞是神经退行性变的原因，而不是先前假设的结果。最后，严重反应性星形胶质细胞的这些分子特征在各种AD动物模型和人类AD患者的大脑中普遍存在。

这项研究为AD为何如此不可预测提供了合理的解释：一旦出现严重反应性星形胶质细胞，神经变性就无法逆转；轻度反应性星形胶质细胞可以恢复，除非受到其他病理负荷的牵拉。

值得注意的是，这项研究表明，建立阿尔兹海默症症新治疗策略的一个重要步骤应该是针对那些在早期阶段表现出过度激活的反应性星形胶质细胞，该研究的另一位通讯作者RYU Hoon博士说：“应该加强对反应性星形胶质细胞和早期阿尔茨海默病的诊断工具的开发。”

这项研究的第一作者CHUN Heejung博士说：“反应性星形胶质细胞是一种普遍现象，发生在各种脑疾病中，如帕金森氏症、脑肿瘤，以及阿尔茨海默病。在这项研究的基础上，我们计划将反应性依赖性神经元死亡的机制性见解扩展到其他尚未开发治疗的脑疾病中。”

参考文献

Severe reactive astrocytes precipitate pathological hallmarks of Alzheimer’s disease via H2O2− production