从预估预后半年到26个月后肿瘤完全缓解！NGS再次助力患者长生存
先前的研究数据表明，对于晚期胆管癌患者，42.9%的患者可获益于靶向治疗，而只有1%的患者可以获益于免疫治疗，这类患者需要存在高TMB表达或肿瘤表现为MSI-H。目前，帕博利珠单抗已被获批用于高TMB表达或MSI-H型实体瘤患者，这意味着，虽然受益人群比例不大，但一旦患者肿瘤符合上述特征，则有很大可能是可以从免疫治疗中获益的。今天我们就给大家分享一则真实案例，该患者初诊即为IV期肝内胆管癌患者，通过NGS检测发现TMB、MSI均高表达，PD-L1低表达，一线接受帕博利珠单抗联合放疗治疗，ECOG评分由3改善到1；原本预计5~6个月的生存期延长至26个月！我们也希望该案例可以给医患带来新思考。
患者基本情况
患者男性，68岁，主诉黄色素血症、巩膜黄疸、腹胀20多天，于2018年1月入院。他的体重减轻了大约10公斤。查体见深黄疸，左侧锁骨上淋巴结可触及。ECOG评分为3。
实验室检查：
总胆红素(TB)为707.9 umol/L，CA19-9水平超过1.2万U/mL，AFP水平为20 ug/L。
MRI：
肝脏第四节(S4)、S5段有47*42 mm占位性病变，胆总管有肿块，疑似ICC。
PET-CT：
多个远处转移到肺、腹部淋巴结和左颈淋巴结。
肝脏病变组织学活检：
大量腺癌管状结构和一个纤维性造口
免疫组化(IHC)：
CK(+)、CK7(+)、CK20(弱+)、Ki-67(3%+)，PD-L1低表达水平和较低比例的CD8+T细胞。
诊断结果：
IV期ICC。
抗肿瘤治疗
帕博利珠单抗联合放疗一线治疗达CR，持续存活26个月
根据ICC多学科团队的意见，考虑到肿瘤和ECOG评分，该患者不适合手术、化疗等常规治疗。给予患者经皮肝穿刺胆管引流术(PTCD)缓解黄疸，恢复食欲，PS仍为3分。全外显子组测序(WES)数据显示MSI和TMB均高水平(16.9突变/Mb)，这表明免疫治疗可能会获得潜在受益。
该患者于2018年2月开始接受免疫治疗(帕博利珠单抗，每月一次，每次200mg)。经过2个周期的免疫治疗，患者症状缓解，PS改善。肝脏病灶大小略有缩小，为38×33 mm，但CA-199仍大于12000 U/mL。6个周期后，PS评分为1，CA-199降至4620.49 U/mL；CT显示肝脏病变缩小到32×23 mm；然而，肺转移的数量增加。
继续抗PD-1免疫治疗，同时采用放疗控制肝和肺病变，剂量分别为50.0 Gy和48.0 Gy。所有可见肿瘤在随访中逐渐缩小，3个月后行PTCD切除。目前，患者经过26个月的治疗，生活质量良好，没有任何症状，PS为1。病人恢复了5公斤的体重。包括CA19-9水平在内的所有肿瘤生物标志物均正常。最新的影像学检查未观察到肝脏病变、转移淋巴结和肺转移的迹象。这例IV期ICC患者实现完全缓解（CR）。
讨论
1、虽然在肿瘤的免疫治疗中，PD-L1高表达、TMB-H、MSI-H或免疫细胞浸润等几个生物标志物已被用于选择患者和预测治疗效果，但这并意味着这些生物标志物低表达的患者不适用免疫治疗。对于胆管癌来说，只有微弱的证据表明MSI有潜力成为一个适当的预测指标。虽然MSI和TMB是目前抗PD-1免疫治疗最有价值的预测生物标志物，但也有很多MSI-H或/和TMB-H的癌症患者反应不佳。根据以往的研究，只有大约一半的MSI-H实体肿瘤对抗PD-1免疫治疗产生了反应。本例患者为PD-L1低表达，但是MSI、TMB均为高表达，因此接受了免疫治疗。在接受帕博利珠单抗治疗2周后病灶开始缩小，但治疗6个周期后，肺部转移有所增加。目前，越来越多的证据显示抗PD-1免疫治疗在各种类型癌症中的治疗效果，但目标患者的选择仍然是最大的问题之一，还需要进一步的研究证实。
2、目前，吉西他滨联合顺铂等化疗被认为是转移性ICC的标准治疗方法。然而，化疗方案导致的严重(3级或4级)毒性效应率约为70%，相反，免疫治疗联合放疗短期副作用相对较小，可能更适合这类患者。在其他癌种的转移性患者中，免疫联合放疗也达到了不错的效果。首先，放疗可以减少肿瘤负荷，为免疫治疗创建最小肿瘤负荷；第二，放疗可以充分触发抗原呈递细胞对肿瘤细胞的识别。照射可以直接破坏DNA，使肿瘤细胞释放更多的新抗原来触发免疫反应；第三，放疗可以改变肿瘤的微环境，潜在地影响免疫成分，启动适应性免疫。局部照射可诱导参与效应T细胞招募的趋化因子，将肿瘤转化为易受免疫攻击的组织。可以开展抗PD-1免疫治疗联合放疗作为ICC患者一线治疗可能性的临床试验。
3、本例患者接受抗PD-1免疫治疗和放疗联合治疗作为其一线治疗，肿瘤完全缓解，从预估的5~6个月的生存时间，持续生存至今已26个月，显著延长生存时间。提示联合治疗的协同抗肿瘤作用的广阔前景，对于ICC患者的联合治疗还需要进一步的研究。
参考资料
Anti-PD-1 Immunotherapy and Radiotherapy for Stage IV Intrahepatic Cholangiocarcinoma: A Case Report