《医生专栏》第二期：肿瘤免疫治疗时代的中医药联合增效作用
《精准集结号—医生专栏》
▍专栏作者 ▍
陆雁
上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院 肿瘤二科 主治医师
长期从事中西医结合肿瘤内科临床工作，熟悉肺癌、胃癌、结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌等常见恶性肿瘤的临床进展，擅用中医经典方剂挑战恶性肿瘤治疗中的难题，建立并主持微信公众平台“汉方循证情报速递”，在核心期刊和SCI收录期刊发表论文4篇。
肿瘤免疫治疗时代的中医药联合增效作用
近两年以Nivo、Pembro、Atezo为代表的PD-1\PD-L1抑制剂，针对肿瘤免疫调控中的免疫检查点（immune checkpoint），在黑色素瘤、非小细胞肺癌、结肠癌、尿路上皮癌等恶性肿瘤中取得了激动人心的结果，与常规化疗相比，显著的缓解了病情，延长了生存期，且不良反应远远小于常规化疗。免疫治疗已成为癌症临床实践与科学研究中的全球瞩目焦点。
肿瘤免疫的复杂过程
免疫治疗的愿景是调动人体的免疫力去杀伤恶性肿瘤，而肿瘤免疫是一个复杂的过程，至少包括了肿瘤细胞坏死与抗原释放、抗原提呈与修饰、免疫细胞激活、免疫细胞游弋和浸润肿瘤、免疫细胞识别和杀伤肿瘤细胞，而PD-1\PD-L1抑制剂仅针对最后一个环节，因此疗效有限且不稳定。“雪上加霜”的是，已有研究发现，免疫治疗的疗效不但与宿主免疫相关，也受宿主微生物影响。
Gustave Roussy癌症中心的研究者发现，第一次免疫治疗前1月内使用过抗生素的转移性肾细胞癌患者，接受PD-1\CTLA-4抑制剂的疗效大打折扣，无进展生存时间（PFS）从8.1月缩短至2.3月，推测原因在于肠道菌群对于免疫治疗药物有调节作用，抗生素对肠道菌群的杀伤干扰了免疫治疗药物的效果。因此目前免疫治疗领域中提出了“精准”“联合”的口号，希望通过多环节的同时调节，提高免疫治疗的疗效。例如通过放疗、化疗、靶向治疗杀死肿瘤细胞，增加肿瘤抗原释放，提高肿瘤免疫反应。但多种治疗措施的联合开展，毒副反应与经济负担是个不容忽视的挑战。
中医药是中华民族的瑰宝，中医药抗肿瘤在肿瘤综合治疗中扮演重要角色。中国政府为中医药抗肿瘤提供大病医保，中医药抗肿瘤也逐渐在东亚、北美、欧洲等发达国家和地区获得认可。中医治疗肿瘤，重视扶助肿瘤患者的“正气”、“胃气”，认为“正胜邪退”、“有一分胃气便有一分生机”。许多研究发现，中医所说的“胃气”与肠道菌群有密切联系，中医药治疗疾病常常利用中草药与肠道菌群的相互作用。而中医所说的“正气”，更是与免疫有着千丝万缕的联系。那么问题来了，中医药与免疫治疗有没有协同作用，能否至少部分帮助克服目前免疫治疗的短板？
十全大补汤与PD-1抑制剂的联合增效作用。（a）空白对照，（b）模型对照，（d）十全大补汤单药组，（e）PD-1抑制剂单药组，（f）十全大补汤与PD-1抑制剂联合用药组。可见联合用药组黑色素瘤肺转移程度最轻。
在我们的邻国日本，虽然现代医学十分发达，但仍有不少西医医生同时具有中医执照（日本称为“汉方医学”），这部分医生常将最新的现代医学治疗方法与传统中医相结合，为病人谋求最大的获益。近日日本昭和大学的研究者利用转移性黑色素瘤小鼠模型，证实了十全大补汤与PD-1抑制剂的联合增效作用。研究者给C57BL/6小鼠静脉注射B16黑色素瘤细胞，干预措施为PD-1抑制剂和十全大补汤的单独和联合给药方案。结果发现PD-1抑制剂和十全大补汤均可显著减少黑色素瘤的肺转移，且二者有一定协同增效作用。进一步的机制研究发现十全大补汤主要是通过激活自然杀伤细胞（NK细胞）发挥作用的。
十全大补汤是中医的传统经典方，方如其名，有“十”分“全”面的“补”益作用，能够调动人体抗病能力，调节人体稳态。在恶性肿瘤治疗中，十全大补汤被证实能够帮助手术后体力恢复，减轻放化疗不良反应，减少复发转移，延长生存期。十全大补汤并不直接杀伤B16黑色素瘤细胞，而是通过激活NK细胞发挥抗肿瘤作用的。NK细胞在肿瘤天然免疫中扮演重要角色，不但可以直接杀伤肿瘤细胞，还可以通过释放干扰素γ（IFN-γ）和肿瘤坏死因子（TNF）等免疫调节因子，与树突状细胞（DC）协同提高抗原提呈和T细胞激活，发挥间接杀伤肿瘤细胞的作用。通过多环节的免疫综合调节，提高了PD-1抑制剂的疗效，更大程度的发挥肿瘤免疫调控的作用。
随着免疫治疗红红火火的开展，癌症治疗可能会将化疗抛得更远，并逐渐由“靶向治疗”跨入“免疫治疗”的时代。鉴于肿瘤免疫的复杂机制和中医药抗肿瘤的作用特点，我们认为在免疫治疗时代中医药将发挥更加重要的作用，期待未来更多的研究，真正实现“精准”、“联合”的免疫治疗。
参考文献：
Shintaro I, Takako I, Chiaki T, et al. Efficacy of Juzentaihoto for Tumor Immunotherapy in B16 Melanoma Metastasis Model.Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine. Article ID 6054706