癌症治疗组合拳：PD-1/PD-L1联合PARP抑制剂
PARP抑制剂联合PD-1抑制剂，是近来非常热门的抗癌新组合。PARP抑制剂阻断DNA修复途径，是机体细胞基因水平的DNA处于损伤反应和修复（DDR）的缺陷状态，大家知道DDR缺陷的肿瘤大多携带更多基因突变，导致肿瘤突变负荷增加、肿瘤浸润淋巴细胞增加，因而可能产生更多的新抗原，诱发更强的抗癌免疫反应，这就是PARP抑制剂联合PD-1/PD-L1抑制剂的理论基础。目前已上市的三种PARP抑制剂，被FDA批准的适应症集中在卵巢癌以及乳腺癌领域，今天小编就给大家分享下PARP抑制剂联合PD1/PDL1抑制剂在乳腺癌以及卵巢癌中的应用。
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Durvalumab联合奥拉帕利治疗乳腺癌
2017年圣安东尼奥乳腺癌大会上，研究者公布了一个重磅的研究成果：PD-L1抗体Durvalumab联合PARP抑制剂奥拉帕利（olaparib），用于BRCA基因突变的、HER2扩增阴性的晚期乳腺癌患者，疾病控制率高达80%，超过了试验开始前制定的预期目标（12周疾病控制率75%）。
入组患者
☑ 入组25名多线治疗失败的、难治的BRCA突变的晚期乳腺癌患者。其中12名患者激素受体阳性，13名患者为三阴性乳腺癌。这些患者普遍接受过各种类型的内分泌治疗、化疗等。
试验方案
☑ 导入期（前4周）每天2次300mg 单药Olaparib治疗，随后奥拉帕利300mg，每天2次+PD-L1单抗 durvalumab 1500mg，4周1次。
试验结果
☑ 有效率为52%，疾病控制率为80%，截至会议召开，70%的患者尚未出现疾病复发，因此无法计算中位无疾病进展生存时间；此外，25名患者，截至目前，有24位患者尚存活，因此无法计算中位总生存时间。疗效维持最久的患者，已经接近1年。
☑ 对于那些入组前进接受过1种或者2种治疗的、相对而言更容易治疗一些的患者，PD-L1抗体联合奥拉帕利的客观有效率是67%。
毒副反应
☑ 联合治疗主要副作用包括贫血（8%）、中性粒细胞减少（8%），其中20位患者奥拉帕利剂量需要减量；16%的患者由于副作用因素，PD-L1抗体使用过程中出现过推迟用药的情况。
紧接着在刚举行的2018年妇科肿瘤学会(Society of Gynecologic Oncology)年会公布了两项PD1/PDL1联合PARP抑制剂在卵巢癌中的研究。
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Pembrolizumab联合Niraparib 治疗卵巢癌
大会中报道了一项来自I / II期TOPACIO研究卵巢癌队列的结果，显示对铂类耐药/难治性卵巢癌患者，PARP抑制剂niraparib（Zejula）联合PD-1抑制剂pembrolizumab（Keytruda）疗效持久。
入组患者
至数据截止，共入组62例患者，其中60例患者可以进行疗效评价。45%的患者既往接受过三线或以上治疗，97%的患者既往介绍过紫杉类药物治疗，63% 的患者接受过贝伐珠单抗治疗，29%的患者对铂类原发耐药。大多数的患者（73%）未携带BRCA突变。11名患者有BRCA突变， 6名有未知BRCA状态。 同源重组缺陷（HRD）检测结果为22例患者为阳性，31例为阴性，9例未知。PD-L1评估为33例阳性，21例阴性，8例未知。
试验方案
试验的第一阶段包括9名患者，niraparib口服，200mg，qd，联合 pembrolizumab 200mg，iv，d1，q21d。 在第二阶段，研究人员招募了另外53名患者，其中2名在不到9周后停药。研究终点包括RECIST 标准评价的ORR，疗效持续时间，DCR，PFS和OS。
试验结果
在所有60例可评估患者中，总的ORR（包括CR和PR）为25%，疾病控制率为DCR （CR+PR+SD）为68%；在铂类原发耐药的患者中，ORR为24%。患者的疗效与标志物的状态无关：在BRCA野生型的患者中，ORR为26% （9/34）；在HRD-阴性的患者中，ORR为29%（7/24）。目前疗效持续时间的数据尚未成熟，60%（9/15）有响应的患者仍在接受治疗，超过一半取得疾病控制的患者已经接受了超过6个月的治疗。
毒副反应
耐受性较好，最常见的3/4级不良事件是贫血（19％），血小板减少（9％），血小板计数减少（6％）和疲劳（4％）。
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Durvalumab联合奥拉帕利治疗治疗卵巢癌
根据MEDIOLA试验II期临床试验结果，PARP抑制剂olaparib（Lynparza）和PD-L1抑制剂durvalumab（Imfinzi）联合治疗复发性铂类敏感性BRCA突变卵巢癌患者的客观反应ORR为70%。
入组患者
共纳入32例患者，中位年龄为58.5岁。 14名患者之前接受过1次治疗，8名患者接受过2次或3次以前的治疗。 此外，22例患者发生BRCA1突变，10例发生BRCA2突变，32例患者中有30例发生FIGO III或IV期疾病，26例发生浆液性组织学肿瘤。
试验方案
治疗开始于4周的奥拉帕尼单药治疗，然后同时用PARP抑制剂和durvalumab治疗。 主要终点是12周时的疾病控制（反应加稳定疾病）和安全性。 次要终点包括28周时的疾病控制，客观缓解率，PD-L1表达的有效性和TIL的评估。
试验结果
总体而言，ORR为71%，即32名患者中有23名患者对olaparib加durvalumab有客观反应，其中6名（19％）完全缓解。 亚组分析显示，之前接受≥3种治疗方案的患者也呈现一致的有效性。
毒副反应
最常见的≥3级不良事件是贫血，4例（12％）患者发生贫血，其次是3例（9％）患者脂肪酶升高。 超过2例患者未发生其他≥3级毒性反应。 最常见的免疫介导的不良事件（所有等级）是5例（15％）患者发生甲状腺机能减退，4例发生皮疹（12％）。
除此之外，PD-1单抗Opdivo联合Rubraca,在晚期卵巢癌以及晚期TNBC一线维持治疗中也有相关临床试验。除了妇科瘤种，Opdivo联合Rubraca,在转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC) 一线维持治疗中也在开展II期试验。以及PD-L1单抗atezolizumab联合niraparib治疗转移性膀胱癌患者也有相关试验。我们期待这些临床试验可以带来阳性结果，希望这一组合疗法可以给更多的晚期癌症患者带来获益！
参考文献：
1.Drew Y, de Jonge M, Hong S-H, et al. An open-label, phase II basket study of olaparib and durvalumab (MEDIOLA): Results in germline BRCA-mutated (gBRCAm) platinum-sensitive relapsed (PSR) ovarian cancer (OC) . Presented at: SGO Annual Meeting; March 24-27, 2018; New Orleans, LA. Late-breaking abstract.
2.Konstantinopoulos PA, Munster P, Forero-Torres A, et al. TOPACIO: preliminary activity and safety in patients (pts) with platinum-resistant ovarian cancer in a phase 1/2 study of niraparib in combination with pembrolizumab. Presented at: SGO Annual Meeting; March 24-27, 2018; New Orleans, LA. Late-breaking abstract.