奥拉帕尼国内上市有望，这类药不单单用于卵巢癌
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奥拉帕尼是一类抑制DNA修复的PARP酶的抑制靶药，阿斯利康旗下药品奥拉帕利片在国内的上市申请已经审评完毕，近期屡有国内上市传闻，这款药物即将成为国内获批上市的首款PARP抑制剂。
奥拉帕尼除了单药治疗，还可以联合化疗，免疫治疗等联合策略治疗肿瘤。临床上如何执行？剂量上需要调整吗？奥拉帕尼究竟有哪些不良反应，如何处理？在上市前，小编给大家汇总下这个药究竟该怎么用。
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奥拉帕尼作用机制
奥拉帕尼作为PARP抑制剂，它的靶点不是大家认为的PARP，而是同样对DNA修复有重要作用的BRCA基因。因此，患者如果检测出BRCA突变，就可使用PARP抑制剂。有很多人不明白如此搭配的原由。大家可以简单理解为“雪上加霜”的理论。
DNA的修复系统有2种，单链修复以及双链修复，而负责这两种修复的主要的酶类分别是PARP酶及BRCA基因指导合成的蛋白酶。因此当BRCA突变后，双链修复丧失，此时我们“雪上加霜”，再配以PARP抑制剂靶药，单链修复的途径也被阻断。细胞增殖分裂生长过程中发生的基因错误都无法修缮，累积后就会造成DNA的极度紊乱，引起带有BRCA突变肿瘤细胞的死亡。
这是最初的奥拉帕尼使用基础理论，而随着药物的应用演化，也可从下面的药物使用中可以看到。
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奥拉帕尼临床试验汇总
简单理解机理后，来看看这个药广泛的使用方法。该药被FDA批准的适应症集中在卵巢癌和乳腺癌，具体有以下3个：
FDA批准其用于铂类化疗后达到CR或PR的复发性上皮性卵巢癌的维持治疗。
FDA批准其用于至少三线化疗后复发的具有gBRCA突变的晚期卵巢癌患者解救治疗。
FDA批准治疗胚系BRCA基因突变（gBRCAm）、HER2阴性的转移性乳腺癌患者，且患者之前接受过包括新辅助、辅助或者针对转移性乳腺癌的化疗治疗
除此之外奥拉帕尼在前列腺癌、胰腺癌、小细胞肺癌、胃癌以及结直肠癌的治疗中也有相关的临床试验，小编一一给大家展开。
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奥拉帕尼维持治疗卵巢癌
对比其适应症为，关键词首先是铂类化疗后达到CR或PR的状态，也就是对铂类化疗药物敏感的患者。
首先给大家普及下，何为铂敏感，即铂类化疗结束到疾病复发的时间≥6个月。其次是维持治疗，维持治疗始于最后一次化疗给药后的8周内（化疗AE减轻至1级或以下），直至出现疾病进展或不可耐受的毒性。
该适应症的批准是基于solo2 & study19的临床试验结果，这2项实验是针对铂类治疗的复发性卵巢癌患者的两项随机，安慰剂对照，双盲，多中心试验。
SOLO-2的临床试验招募了295名复发性卵巢癌、输卵管癌、或是原发性腹膜癌患者，她们都带有gBRCA突变，且正处于铂类化疗后的缓解期。奥拉帕尼组和安慰剂组按照2：1的比例进行实验。研究发现，接受olaparib治疗（300mg，每日口服两次）的患者，无进展生存期（PFS）为19.1个月，相较对照组的患者（5.5个月）得到了显著延长。
2017年妇瘤年会上阿斯利康惊喜报道了奥拉帕尼治疗复发卵巢癌的III期临床试验SOLO-2近期结果，奥拉帕尼维持治疗既往铂类化疗失败的复发的BRCA胚系突变的卵巢癌患者，PFS达到30.2月（长达2年半），相比安慰剂（PFS只有5.5个月），整整延长了两年多！患者进展及死亡风险下调70%！
study19的临床试验招募了265名患者，她们的BRCA突变状况未纳入考量。研究发现，服用olaparib（400mg，每日口服两次）的患者，中位PFS为8.4个月，也显著超过了对照组（4.8个月）。
同样作为维持治疗，越早线使用奥拉帕尼进行维持治疗，患者的PFS越高。
一般卵巢癌患者在接受二线治疗后，如果不做任何处理，患者一般在8-10个月左右就会出现疾病进展，但是如果你在二线治疗后铂类化疗敏感的情况直接加上奥拉帕尼每天口服维持着治疗，可以保证将患者出现疾病进展的时间拉长到19个月左右的节点。极大延长患者的整体生存并保存了患者的体质，这样即使后期复发患者也有更好的体质状态进行后线的治疗。
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奥拉帕尼解救治疗卵巢癌
1、奥拉帕尼单药解救治疗卵巢癌
2014年，基于Study 42（NCT01078662）结果，奥拉帕尼作为第一种获得FDA批准上市的PARP抑制剂用于接受三种或更多化疗方案后的卵巢癌患者。
该试验共招募了137名患有可测量的晚期gBRCAm卵巢癌的患者，这些患者接受了三次或更多次化疗前的治疗。 所有患者均接受Lynparza胶囊，剂量为400 mg，每日两次，作为单药治疗直至疾病进展或无法忍受的毒性。 研究者根据RECIST 1.0版评估客观反应率（ORR）和反应持续时间（DOR）。
所以奥拉帕尼在卵巢癌使用阶段为：
2、奥拉帕尼联合紫杉醇+卡铂治疗卵巢癌
如试验所写，在与化疗联合时，奥拉帕尼要减半200mg，卡铂的剂量也有所减少，曲线下面积AUC是4不是6，后期奥拉帕尼维持治疗剂量恢复至400mg。试用期间注意血象监控。
3、Durvalumab联合奥拉帕利治疗治疗卵巢癌
根据MEDIOLA试验II期临床试验结果，PARP抑制剂olaparib（Lynparza）和PD-L1抑制剂durvalumab（Imfinzi）联合治疗复发性铂类敏感性BRCA突变卵巢癌患者的客观反应ORR为70%。
共纳入32例患者，治疗开始于4周的奥拉帕尼单药治疗，然后同时用PARP抑制剂和durvalumab治疗。总体而言，ORR为71%，即32名患者中有23名患者对olaparib加durvalumab有客观反应，其中6名（19％）完全缓解。 亚组分析显示，之前接受≥3种治疗方案的患者也呈现一致的有效性。
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奥拉帕尼治疗乳腺癌
1、奥拉帕尼单药治疗乳腺癌
对比该适应症，具体说来，你满足以下条件，便可以使用奥拉帕尼：
患者为被怀疑有种系BRCA突变或者通过基因检测证实有种系BRCA突变，
经检测人类表皮生长因子受体2（HER2）为阴性，
前期在新辅助治疗，辅助治疗或转移癌治疗方案中使用过化疗的转移性乳腺癌患者。
该适应症的批准是基于OlympiAD III期试验数据。OlympiAD是一项随机、开放性、多中心的III期试验，旨在评估奥拉帕尼片剂（300 mg，每日两次）对照“医生选择”的化疗方案（卡培他滨、长春瑞滨或艾瑞布林），治疗HER2阴性转移性乳腺癌伴有BRCA1或BRCA2突变患者的疗效和安全性。
试验结果表明，与化疗组相比，奥拉帕尼显著延长了患者的无进展生存期（PFS），将疾病进展或死亡风险降低了42％（中位7.0 vs 4.2个月）。存在可测量病灶的167名患者服用奥利帕尼，客观缓解率达到了52％，而化疗组66位患者的客观缓解率仅为23％。
2、Durvalumab联合奥拉帕利治疗乳腺癌
2017年圣安东尼奥乳腺癌大会上，公布了Durvalumab联合奥拉帕利（olaparib），用于BRCA基因突变的、HER2扩增阴性的晚期乳腺癌患者，疾病控制率高达80%，超过了试验开始前制定的预期目标（12周疾病控制率75%）。
入组25名多线治疗失败的、难治的BRCA突变的晚期乳腺癌患者。其中12名患者激素受体阳性，13名患者为三阴性乳腺癌。导入期（前4周）每天2次300mg 单药Olaparib治疗，随后奥拉帕利300mg，每天2次+PD-L1单抗 durvalumab 1500mg，4周1次。有效率为52%，疾病控制率为80%。
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奥拉帕尼单药或者联合durvaluamb治疗前列腺癌
2016年1月，FDA 授予阿斯利康奥拉帕尼突破性疗法资格，在既往接受过一种基于紫杉烷的化疗及至少一种最新激素药物治疗的患者中，用于 BRCA1/2 或 ATM 基因突变转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）治疗。该授予基于2 期 TOPARP-A 试验的结果，该试验也被发表在权威杂志《新英格兰医学期刊》（New England Journal of Medicine）上。
TOPARP-A试验是一个多中心、单臂、开放标签的临床试验，招募了49名经过标准疗法治疗但无效的晚期前列腺癌男性患者，其中16例经基因检测发现BRCA1/2、ATM、或CHEK2等至少一个DNA修复基因突变。
虽然患者整体的缓解率（ORR）为32.7%，但对于存在DNA修复缺陷的患者来说，奥拉帕尼的应答率接近90%（14/16）。不仅前列腺肿瘤的生长受到抑制甚至缩小，多数患者的前列腺特异性抗原（PSA）水平也降到之前的一半以下，血液中循环肿瘤细胞计数也显示明显下降。总生存期长于同类患者预期的存活时间。
该研究中14例患者主要存在着胚系基因突变、致病基因突变等。而存在体细胞基因突变的患者也有可能从PARP抑制剂中获益。
今年的ASCO大会上就报道了一项采用PD-L1单抗durvalumab和奥拉帕尼联合治疗CRPC试验结果，结果显示：接受治疗的10例患者中，8例PSA（前列腺抗原）下降，其中5例下降幅度超过50%，分别达到99%、79%、73%、59%。中位PFS达到7.8个月。3/4级不良反应主要包括2例贫血、以及各1例的血小板减少、淋巴细胞减少、中性粒减少、恶心、疲乏、尿路感染及肺感染。呈现出非常良好的耐受性及临床抗癌活性。
另外大会还公布了另外一项随机II期试验设计，比较奥拉帕利olaparib或阿比特龙abiraterone + olaparib用于具有DNA修复缺陷的转移性去势抵抗性前列腺癌患者（mCRPC）疗效，目前试验正在招募中，期待奥拉帕尼在前列腺癌有更好的数据结果。这些方法相结合是令人兴奋的。
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奥拉帕尼治疗胰腺癌
癌症之王-胰腺癌，恶性程度很高，除了部分MSI-H的胰腺癌可以使用keytruda外，大规模样本基因检测提示，BRCA基因突变在胰腺癌患者中也并不少见，5%甚至更高比例的患者均携带有BRCA突变。因此，将PARP抑制剂单独或者联合其他药物，可以用于晚期胰腺癌患者的治疗。之前有研究发现奥拉帕尼联合吉西他滨治疗晚期胰腺癌患者，ORR达到27%。
病情简介：患者，男，60岁， 2013年6月确诊为转移性前列腺癌，并出现骨转移。因有家族史，基因检测发现有害的种系BRCA2突变。
既往治疗：在新辅助激素治疗后，患者根治性前列腺切除术后进行阿比特龙雄激素剥夺治疗， 4个月后迅速发展去势抵抗（下图所示），疾病得到短暂的控制，维持10个月。 随后接受恩杂鲁胺治疗，6个月后前列腺特异性抗原（PSA）值再次增加，CT显示纵隔淋巴结和骨转移的进展。进行6个疗程的多西紫杉醇治疗，PSA从162增加到504ng / ml。CT显示疾病再次进展。
奥拉帕尼治疗：奥拉帕尼开始治疗后，迅速无痛，右侧锁骨区的肿胀完全消退，12周后，PSA值从504降至49 ng / ml。 然而，2016年4月进行的CT扫描显示疾病进展（图1B和C）。 患者报告患有骨痛，盗汗和全身疲劳的病情恶化。 2016年6月，影像学证实骨骼转移（图1D）。但是2015年7月影像学显示纵隔淋巴结转移并没有积累（图1E和F）。 基因检测发现AKT1基因的体细胞突变（E17K;等位基因频率25.6％），PARP抑制和AKT抑制可以安全地与奥拉帕尼组合以诱导肿瘤反应。
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奥拉帕尼治疗小细胞肺癌
2018ASCO报道了奥拉帕尼联合替莫唑胺治疗小细胞肺癌患者的I期和II期研究结果。该研究入组了30例之前接受过≧1种铂类化疗治疗后进展的小细胞肺癌患者，分为I期剂量递增组和II期队列扩展组两部分研究。
其中I期试验为药物剂量递增组，入组了13例SCLC患者，分为4个队列，队列1：O（100mg PO BID）+T（50 mg/m2 PO QPM）; 队列2：O（100mg PO BID）+T（75 mg/m2 PO QPM）；队列3：O（200mg PO BID）+T（75 mg/m2 PO QPM）；队列4：O（100mg PO BID）+T（100 mg/m2 PO QPM）。
II期研究针对 I 期的队列3的药物剂量扩展到20例患者 。药物使用周期是21天为一个疗程，每个疗程的第1-7天进行口服药物。
I期的主要研究终点是奥拉帕尼联合替莫唑胺的最大使用剂量，II期主要研究终点是客观有效率ORR，次要研究终点是药物的安全性和耐受性以及中位PFS和OS。
II期联合用药客观反应率ORR：
I/II期总反应率为41.4%，给予患者II期临床参考用药量时总反应率40%。
II期研究的PFS和OS：
由下图可知，奥拉帕尼联合替莫唑胺的II期研究的中位无进展生存期PFS为2.8个月，中位总生存期OS为7.3个月。
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奥拉帕尼治疗结直肠癌
病情简介：患者，男，58岁，因腹痛，2011年6月CT显示为结直肠癌，出现纵膈和肺淋巴结的转移，淋巴结活检， KRAS，NRAS和BRAF均为野生型。
既往治疗：从2011年到2015年，患者收到了不同的化疗方案。 2015年7月，患者的肺部转移进展，并开始出现呼吸困难和持续干咳等症状，患者进行基因检测，发现8个基因突变。除了CRC常见的SMAD4终止突变，AKT1的活化突变（Q79K）对AKT/ mTor抑制剂较敏感。还发现Chek2突变（R117G），这是一种参与同源修复过程的基因。
奥拉帕尼治疗：于是患者接受PARP抑制剂olaparib治疗，在开始治疗后一个月，患者的咳嗽减小和呼吸困难消失。 3个月后，我们观察到癌胚抗原血清水平降低（57 ng / ml至25 ng / ml），CT扫描时肿瘤减少（图2），没有血液学不良反应。患者体重从62千克增加到68千克。然而，尽管有这种反应，患者在治疗后4个月在家中突然死亡。
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奥拉帕尼联合紫杉醇治疗胃癌
为了明确Olaparib在晚期胃癌中疗效，以及ATM表达水平在Olaparib疗效中的预测价值，来自韩国的研究者开展了一项随机双盲II期临床研究。该研究纳入了123例一线接受铂类联合氟尿嘧啶类化疗失败的晚期胃癌患者。随机分为Olaparib联合紫杉醇组（试验组，n=61）或安慰剂联合紫杉醇组（对照组,n=62）。其中低表达ATM或不表达ATM的患者仅占14%。主要研究终点为无进展生存时间（PFS）。
研究发现,PFS：
在总人群中，试验组为3.91月，对照组为3.55月,p>0.05；
ATM低表达或不表达人群,试验组为5.29月，对照组为3.68月，p>0.05。
OS：在总体人群中，试验组 vs 对照组分别为13.1月 vs 8.3月，p<0.05。
在低表达或不表达ATM人群中，试验组vs 对照组分别为未达到和8.2月，p<0.05。
提示Olaparib联合紫杉醇是晚期胃癌的有效治疗方式，低表达或不表达ATM基因的患者可获得更大的生存获益。
2018年在The Lancet Oncology杂志上发表了III期GOLD研究，纳入525例一线化疗失败的胃癌患者，随机分为Olaparib联合紫杉醇组（试验组，n=263）以及安慰剂联合紫杉醇组（对照组,n=262）。主要研究终点为总生存时间（OS）
研究发现，在总体患者人群中，奥拉帕尼组的中位总生存OS 8.8个月vs安慰剂组6.9个月p=0.026而对于ATM阴性人群，OS分别为12.0个月vs 10.0个月p=0.25），治疗组之间的总生存没有差异。
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规格与不良反应
奥拉帕尼目前有胶囊和片剂两种剂型，这两种剂型有什么区别？
奥拉帕尼由胶囊改为片剂，对患者来说好处很多，首先剂量下调，从400mg，bid改为300mg，bid；另外，改为片剂后，每片的剂量为150mg或100mg，而原先的胶囊剂量是50mg/粒，患者从每天早8粒晚8粒的大剂量吞服改为早2片晚2片的小量吞服，对患者的使用获益颇大。尽管胶囊粒数多，但在各项临床研究中，依从性高。
不良反应
临床试验中最常见的不良反应（≥20％）是贫血，恶心，疲劳（包括虚弱），呕吐，中性粒细胞减少，白细胞减少，鼻咽炎/上呼吸道感染/流感，呼吸道疾病，肠道感染，腹泻，关节痛/肌痛，味觉障碍，头痛，消化不良，食欲减退，便秘和口腔炎。
目前我司包含多种PARP靶药试验：1.铂类敏感的卵巢癌患者 2.铂类敏感的乳腺癌患者 3.小细胞肺癌患者维持治疗。有需求的患者朋友文末入群报名。
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