免疫单药疗效不好？这个获批的高效低毒免疫方案可以参考
近日，免疫治疗再创新战绩，FDA优先审批通过阿特珠单抗联合白蛋白紫杉醇一线治疗PD-L1阳性三阴乳腺癌的应用申请。这是乳腺癌首个获批的免疫临床适应症，且攻克的也是治疗上比较棘手的三阴乳癌。而今天小编要为大家展示的是它非常有创意的治疗设计方案——PDL1+白蛋白紫杉醇。该方案的成功为单药免疫疗效欠佳的癌种提供了可参考的免疫适用方案。即在免疫基础上添加高效低毒的化疗优化剂型药物，既达到联合抗癌，又能控制毒性，在疗效与毒性间找到能让患者接受的平衡方案。而其实这样的方案在肺癌等癌种中也获得了一定的数据。
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阿特珠单抗联合白蛋白紫杉醇“攻克”三阴乳腺癌
三阴乳腺癌比起激素受体阳性和/或HER2阳性的癌症更具攻击性，更难治疗，更易复发，令广大医患朋友头疼不已。FDA的这项批准，终于是啃下了这块硬骨头，功坚告捷！这项组合疗法的攻破要归功与IMpassion130试验:首个在三阴性乳腺癌治疗中，显示出积极成果的Ⅲ期免疫疗法研究。
该试验将451例局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者随机分配至atezolizumab，将451例患者分配至安慰剂。所有902名患者也接受了nab-paclitaxel治疗。
在意向治疗（ITT）人群中，与安慰剂相比，atezolizumab显着降低了疾病进展或死亡的风险（无进展生存期; PFS）（中位PFS = 7.2对5.5个月;风险比[HR] = 0.80 ，95％置信区间[CI]，0.69-0.92，P = .0025）。Atezolizumab也改善了中位总生存期（OS），但在中期分析时未达到统计学显著性差异（21.3对17.6个月; HR = 0.84,95％CI，0.69-1.02，P = .0840）。
在PD-L1 ≥1％亚组中，atezolizumab显着降低了疾病进展或死亡的风险（中位PFS = 7.5对5.0个月; HR = 0.62,95％CI，0.49-0.78，P <.0001）。免疫疗法也改善了中位OS（25.0对15.5个月; HR = 0.62,95％CI，0.45-0.86）。安全性方面与研究药物的安全性一致;用atezolizumab和nab-paclitaxel的组合没有发现新的安全性信号。
免疫治疗一直在三阴乳腺癌功坚鏖战，终于初尝胜绩，尤其是对于PD-L1 ≥1％的患者，延长PFS和OS的效果更加显著。安全性良好，达到了高效低毒的最终目标！
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认识一下这两个药物
这场三阴乳腺癌的攻坚战中，阿特珠单抗和白蛋白紫杉醇大家耳熟能详。阿特珠单抗虽然在国内申请的首个适应症是非小细胞肺癌。但在其他的多个癌肿都有涉猎，如FDA加速审批阿特珠单抗+化疗治疗小细胞肺癌、联合贝伐单抗治疗MSIH结直肠癌、联合贝伐单抗治疗肾癌等等。并且从理论和实践上，PD-L1比起PD-1，更加高效低毒。
相关链接：WHAT?!同是免疫治疗，PDL1单抗的毒性居然比PD1小！
说到白蛋白紫杉醇，就不得不提紫杉醇。紫杉醇为红豆杉中提取的天然产物，通过作用于微管蛋白抑制肿瘤细胞有丝分裂，具有广谱、高效、低毒的特点。作为经典老药，也有缺点。1.过敏及严重过敏反应发生率2%-4%，2. 用药前必须经过皮质激素及抗组胺药的预处理，给药方案复杂。
为了克服缺点，白蛋白紫杉醇研发上市，将药物结合于人血白蛋白形成直径为130nm的颗粒，过敏反应发生率极低，无需预处理，血液毒性、消化道毒性及神经毒性均低于紫杉醇注射液及紫杉醇脂质体。
图片来源：ioncology
目前白蛋白紫杉醇已获批用于转移性乳腺癌二线治疗、NSCLC一线治疗（与卡铂联用）、晚期胰腺癌一线治疗（与吉西他滨联用）。如下图所示，在乳腺癌领域，白蛋白紫杉醇的有效率为21.5%，远高于紫杉醇的11.1%；在肺癌领域，白蛋白紫杉醇的有效率相较紫杉醇也是更优(33% VS 25%)；在胰腺癌领域，白蛋白紫杉醇+吉西他滨比起吉西他滨单用在PFS、ORR等临床终点上均表现了强劲的优势。由此可见，白蛋白紫杉醇无论是从机制上还是数据上，与传统的紫杉醇相比，更加高效低毒，且使用更加方便、灵活。
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该方案在其他癌种也有数据偶
阿特珠单抗和白蛋白紫杉醇的疗效和低毒性已经多方研究的证实，类似的联合方案在其他癌肿也有大量数据报道，所以说研究者将阿特珠单抗与白蛋白紫杉醇联合起来治疗三阴乳腺癌，也是有理有据。小编在下面列举几项类似免疫联合方案的试验佐证。
非小细胞肺癌后线：durvalumab联合白蛋白紫杉醇，安全有效！
durvalumab是第一个在III期NSCLC患者带来PFS显著获益的免疫检查点抑制剂。ABOUND.2L研究主要目的是为了探究白蛋白紫杉醇联合Durvalumab 2/3线治疗既往化疗失败的进展期NSCLC的疗效和安全性，这项单臂试验共招募了79例患者。
结果显示，患者整体有效率ORR为27%（1例CR），其中肺鳞癌有效率为23.6%，鳞癌有效率为34.8%，So高。整体疾病控制率DCR为71%，中位PFS为4.5个月，中位OS（7.3-NE）还未达到。而肺癌二线之后的免疫单药治疗有效率仅仅为18%左右，而联合白蛋白紫杉醇后有效率明显提升，是后线患者朋友可参考的用药典范。
非小细胞肺癌一线：PD-1+白蛋白紫杉醇+铂，疗效显著
上述的试验证实了双药联合的安全有效，那么三药联合呢？
2018年10月30日，默沙东（MSD）公司宣布，美国FDA批准该公司的重磅免疫疗法Keytruda与卡铂和白蛋白紫杉醇/紫杉醇联用，作为一线疗法治疗肺鳞癌。这项批准基于keynote-407的优秀结果。中位OS，PFS，ORR均优于对照组（OS:15.9vs11.3，PFS:6.4vs4.8，ORR：58%vs35%）
Keynote131试验则是证实了，nab-紫杉醇+卡铂化疗联合阿特珠单抗的中位PFS达到6.3个月，显著优于单用同样的两药化疗的C组5.6个月，p=0.0001。
这2项试验均是3药联合，疗效显著，但不良反应也确实增加不少，不过仍可为体质较好的患者考虑。
胰腺癌：Nivolumab+白蛋白紫杉醇+吉西他滨，有效率70.5%
2017年胃肠肿瘤研讨会上发表的一项研究结果证实了Nivolumab+白蛋白紫杉醇+吉西他滨对胰腺癌的疗效和安全性。可评估疗效的患者有17例，包括11例经治患者和6例初治患者，12例患者疾病缓解或者疾病稳定，有效率70.5%。经治患者组中，2例患者PR，4例患者SD；初治患者组中，3例患者PR，3例患者SD。安全性方面，经治患者组中2例患者出现3/4级的贫血、中性粒细胞减少症和肺栓塞；初治患者组中，有2例患者出现3/4级的贫血。
白蛋白紫杉醇+吉西他滨早已获批用于治疗胰腺癌，在联上Nivolumab时，疗效喜人，不过不良反应也是结合了3者的特点。
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总结
PD-1联合疗法在三阴乳腺癌的获批，提示着免疫联合白蛋白紫杉醇疗法的高效低毒。免疫单药疗效不够，可以再加上单药化疗，提升疗效的同时，双药联合不良反应的也可耐受。
这样的治疗思路不只在乳腺癌，其他癌肿也有探索。但是对于PD-1+白蛋白紫杉醇+其他化疗药的联合，疗效固然提升了，对于体质不佳的患者，安全性是一种挑战。所以在选择治疗方案时，高效低毒缺一不可，研究者不妨参考这项三阴乳腺癌获批疗法的思路，研究更多类似的高效低毒的疗法，为免疫治疗扩增更多的适应症。