加剧间质性肺炎,肝癌乐伐替尼这一AE要注意!

目前有三种酪氨酸激酶抑制剂(TKI)被批准用于治疗不可切除的肝细胞癌(HCC)患者,分别是索拉非尼,瑞戈非尼和乐伐替尼。索拉非尼是肝癌史上第一个靶向药物,被批准一线治疗肝细胞癌患者(HCC)。紧跟其后的就是瑞戈非尼,根据RESORCE研究,2017年瑞戈非尼十年破冰成为肝癌史上第二个靶向药物。2018年,乐伐替尼又凭着REFLECT试验,被FDA批准治疗索拉非尼不耐受的肝癌患者。因为乐伐替尼在亚洲人群的结果更是优于索拉非尼,所以CFDA批准其一线治疗无法手术切除的HCC患者。众所周知的TKI不良事件包括手足综合征,腹泻,食欲不振,高血压,疲劳和蛋白尿等。然而,关于TKI引起间质性肺炎的报道并不详细。今天,我们给大家分享一例59岁男性HCC患者,使用瑞戈非尼治疗期间被怀疑,随后用乐伐替尼治疗加据间质性肺炎的案例。该病例强调在使用TKI期间有必要观察患者的呼吸状况并进行影像学检查以监测不良事件。

患者基本情况:

患者,男,59岁,HBV相关无法切除的肝癌患者,无肺病史,酒精史,吸烟史45包/年,没有抗病毒治疗史。

既往治疗:

1. TACE或TAI治疗:确诊后的15个月之间,患者用顺铂(CDDP)做了6次经动脉血栓栓塞和/或经动脉灌注化疗(TAI),疗效评价为部分反应PR,但是在第7次TAI治疗中,发现患者对顺铂过敏。血清HBV-DNA水平为5.9 log10 IU / mL。因此,恩替卡韦治疗。

2.索拉非尼治疗:因为Child-Pugh-A,ECOG-0,所以患者开始索拉非尼治疗(800mg/d), 治疗2个月发现疾病进展。肝内病灶增大且出现左肺转移(1a,b)。

3.瑞戈非尼治疗:因索拉非尼治疗进展,患者开始使用瑞戈非尼治疗(160 mg /天),除2级手足综合征和3级高血压外,未观察到显着的不良事件。但是2个月之后,CT发现肝内病灶和肺转移灶都增大(图1d,e),于是停止使用瑞戈非尼。同时CT发现两个下肺野都有网状阴影(图1f),但不需要特殊治疗,因为患者没有呼吸道症状。

4.乐伐替尼治疗:患者体重为64公斤。入院前一个半月开始服用12 mg /天的lenvatinib,在入院前2周获得部分反应,肝内病变大小和CT肺转移减少(图1g, H)。但是由于出现3级困难呼吸而停止lenvatinib疗法。但胸部CT显示两个下肺野中的眼球阴影增加(图1i)。开始出现有症状的间质性肺炎。

类固醇脉冲输注治疗:

治疗前体检排除自身感染性肺炎, 没有特异性自身抗体提示胶原疾病相关的间质性肺病检测呈阳性。没有观察到黄色痰,在血液和痰培养物中检测到致病原体,并且在CT上没有显示感染性肺炎的肺叶或支气管模式的图像。

由于在瑞戈非尼给药期间出现间质阴影,并且在从瑞戈非尼转换为乐伐替尼治疗后出现呼吸道症状后,因此考虑了这些药物引起的急性间质性肺炎.

500mg /天甲基强的松龙进行类固醇脉冲输注治疗3天,用40mg /天泼尼松龙进行随访治疗。在开始类固醇治疗的1周内,SpO2增加至98%,努力时呼吸困难也改善,并且两个下肺野中的网状阴影密度降低并且在CT上变得不清楚(图1j)。

医院第19天的实验室检查显示LDH值降至487 U / L,KL-6值也降至909 U / mL。由于恩替卡韦治疗,在类固醇治疗期间血清HBV-DNA水平保持在<1.0 log10 IU / mL。每2周逐渐减少类固醇的剂量,并且他在第32天出院(图2)。

分割线

其实这已经不是第一次发现乐伐替尼引起间质性肺炎,既往也已经报道过乐伐替尼引起间质性肺炎的案例。一位不明原发灶的鳞状细胞癌患者使用乐伐替尼效果很好,但却导致了间质性肺炎,患者不得已而停药,是第一个使用乐伐替尼导致的间质性肺炎报道,参考文献2。

所以在给予TKI时,除了监测发生频繁的不良事件,例如手足综合征,腹泻,食欲不振或高血压,还需要在TKI治疗期间注意呼吸状况和胸部图像的变化。当怀疑间质性肺炎出现TKI不良事件时,应立即停止服用该药,并且必须毫不犹豫地开始使用类固醇治疗。

参考文献:

1.Interstitial pneumonia suspected during regorafenib administration

and exacerbated by subsequent therapy with lenvatinib

for unresectable hepatocellular carcinoma

2.Reiko Kimura-Tsuchiya,et al., A Case of Squamous Cell Carcinoma of Unknown Primary that Responded to the Multi-Tyrosine Kinase Inhibitor Lenvatinib,Case Rep Oncol 2018;11:75–80

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