EGFR也有免疫春天?!EGFR突变用O药竟可两年以上不复发!搞懂蹊跷就有可能打破“水火不容”魔咒?!

EGFR一直是免疫治疗不可触碰的“死角”,疗效低不说,还容易引起超进展等不良事件。不过,世界之大无奇不有,近期SCI就发表了一篇EGFR突变成功用O药治疗长达2年以上的案例,不仅长效,而且安全!重点是,患者的PDL1表达还是阴性。到底是什么原因造就了亮眼的疗效?难道EGFR不能用PD1的咒语即将解除?今天就给大家分析这个案例及一篇新研究报道,看看PD1治疗与EGFR之间的奥秘。

个案分享:

EGFR突变后线用O药治疗,两年以上不复发

晚期EGFR突变肺腺癌患者,先后经历多次靶向及化疗治疗失败

一72岁男性患者,既往吸烟(48包/年),诊断为局部晚期肺腺癌(cT1bN2M0,IIIA期),EGFR19del阳性,在进行新辅助放化疗(多西他赛+顺铂+46Gy放疗)后做了右肺上叶切除手术。术后12个月出现脑部多发转移灶,遂行伽马刀治疗。又过了13个月,肺部出现多发病灶。由于EGFR19阳性,患者先后接受了多种治疗方案,包括EGFR一代TKI(靶向药)厄洛替尼,卡铂+紫杉醇,多西他赛。其中,厄洛替尼(特罗凯)作为二线治疗达到了持续7个月的部分缓解(PR),耐药后穿插了多西他赛化疗,进展后再次用厄洛替尼治疗了4个月。疾病再次进展时,由于当时3代TKI奥希替尼尚未获批用于临床,因此患者拒绝活检做基因检测。

纵使PDL1表达为阴性,后线用O药的治疗效果惊人,疗效也持久

虽然手术标本的PDL1表达检测结果为阴性,但是患者还是接受了PD1单抗O药(nivolumab,Opdivo)作为六线治疗。O药使用了7个周期后,影像学CT显示肺部转移灶、纵膈及锁骨下淋巴结肿瘤都几乎消失。目前,患者用O药治疗已经持续了2年以上,并且未见肿瘤复发及严重的免疫相关不良反应。

上图为CT下转移性肺肿瘤,纵膈和锁骨下淋巴结肿瘤的情况:图A为O药治疗前,图B为O药治疗两年后。

探索肿瘤微环境,查明PD1起效原因

对患者肿瘤组织进一步做病理检查发现,肿瘤组织中浸润了CD8阳性淋巴细胞,以及表达CD68和PDL1的巨噬细胞。其中,CD68阳性的部分巨噬细胞也呈现CD206,而CD206是一种免疫抑制型肿瘤相关巨噬细胞(tumor associated macrophages,TAMs)的标志物。

上图所示为PDL1阳性的M2巨噬细胞在PDL1阴性肿瘤组织中的情况。左列(A,C,E,G,I)和右列(B,D,F,H,J)分别为200和400倍镜下的免疫组化结果。

案例分析:TAM的PDL1表达或将成为PD1的新型标志物?!

本案例展示了O药成功在后线挽救EGFR19del多线耐药患者,虽然肿瘤PDL1表达为阴性,但却发现布满了C8D阳性T淋巴细胞,以及具有免疫抑制能力且表达PDL1的TAMs。目前对于EGFR突变肺癌患者,尚无与PD1疗效正相关的预测指标。然而本案例提示,PDL1阳性的TAMs或许可预测O药的疗效。针对该案例,原作者给了几个看法。

①EGFR突变患者的标准治疗是TKI,不是PD1:

免疫治疗并不建议用于EGFR的初始治疗。一项II期研究中PD1单抗K药(pembrolizumab,Keytruda)一线治疗PDL1阳性(表达≥1%)EGFR突变肺癌患者,因ORR(客观有效率)只有9%(1/11),试验以失败告终,停止招募。试验当中就算有73%的患者为PDL1高表达(≥50%),也未能获得满意的结果。

②肿瘤微环境可能会影响免疫治疗疗效:

一项纳入了EGFR-TKI耐药的肺癌患者(n=25),使用O药治疗。亚组分析发现,大量的CD8阳性淋巴细胞及少量的FOXP3阳性肿瘤浸润淋巴细胞,与O药的疗效有关。

其他研究显示,免疫抑制型的M2巨噬细胞的存在与肺癌治疗预后更差相关。另外,研究也表明巨噬细胞可以阻碍CD8阳性T细胞到达肿瘤组织及限制PD1单抗在肺鳞癌人体和大鼠细胞模型的疗效。不过,当巨噬细胞的PDL1表达为阳性时,就可能会发生极为有趣的现象。

研究显示,PDL1表达阳性的肿瘤浸润免疫细胞(包括巨噬细胞)的存在是与PDL1单抗的更佳治疗疗效有关(包括肺癌)。而这种PD1单抗疗效与PDL1阳性巨噬细胞呈正相关的情况也在黑色素瘤研究中有相关报道。

本案例中,部分CD68阳性巨噬细胞同时也是CD206阳性。而CD206阳性又是免疫抑制型TAMs的标志物,因此研究者认为本案例如此优异的疗效可能是基于:TAMs虽然抑制了CD8阳性淋巴细胞,不过O药可以与具有PDL1表达的M2巨噬细胞结合,抑制了其负相互作用,CD8阳性淋巴细胞被释放,攻击肿瘤。还有一种可能性,就是O药促进了巨噬细胞从M2型极化成M1型(M1为免疫促进型),M1型巨噬细胞对肿瘤进行杀伤。因此,PD1/PDL1单抗对巨噬细胞的免疫活化可能是PDL1表达阴性肿瘤患者的起效原因。

巨噬细胞上PDL1表达阳性是这一切的关键!起到了扭转局势的作用。因此除了肿瘤组织上的PDL1表达,TAMs上的PDL1表达也可能是另一个免疫治疗的biomarker(生物标志物)。不过到底适不适用与EGFR+患者?虽然本案例治疗成功,但仍需更强证据级别的研究进行证实。

除了肿瘤微环境,近期EGFR突变的PD1治疗探索有另一惊人发现,即不同的突变亚型对PD1的疗效有明显差异,难道特定亚型的EGFR患者可以用PD1了?下面一起看看。

另一劲爆发现:

EGFR21突变用PD1,疗效明显优于19del!

一项国外回顾性研究纳入了46例EGFR 21-L858R,80例19del及212例EGFR阴性患者,都使用PD1单抗治疗。

有效率相比,21突变优于19del

EGFR阴性患者用PD1治疗的ORR为22%,疗效最佳。EGFR-L858R的ORR为16%,优于19del的7%。从结果来看,EGFR阴性及L858R阳性患者的ORR差值并无统计学差异(P=0.42),也意味着两者用PD1的疗效无差别;而19del的ORR明显低于EGFR阴性组(P=0.002)。

PFS(无进展生存期)相比,EGFR阴性优于阳性

与EGFR阴性患者相比,L858R及19突变的中位PFS明显更低。

生存时间相比,19突变最短

三组比较,EGFR阴性及L858R突变的患者中位OS(总生存期)无统计学差异(P=0.69)。不过,19del组的中位OS较EGFR阴性明显缩短(P=0.03),死亡风险增加了31%。

EGFR亚型不同,用PD1疗效不同,而21突变疗效优于19。该研究结果非常有趣,提示我们对于多线靶向耐药的患者,21突变可能比19突变尝试PD1治疗能带来更多获益。

总结

EGFR突变一般不建议用PD1治疗,但似乎也有例外,而且有规律可循。除了PDL1及TMB,在以上从O药长获益的患者中告诉我们,biomarker探索无穷尽,肿瘤微环境可能也是一个单独的PD1疗效预测指标。另外,不同EGFR亚型对PD1的疗效也有一定差异,不过只是初步结果,仍需更可靠的证据来支撑。因此,目前还是建议EGFR突变患者首选TKI治疗。PD1单抗与EGFR日后能檫出怎么样的火花?我们拭目以待。

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