ESMO第二天：精彩继续，十二大癌种各显神通！
今天是欧洲最负盛名和影响力的肿瘤学会议，ESMO大会召开的第二天，靶向和免疫疗法持续升温，不断开疆辟土，在肺癌，卵巢癌，宫颈癌，乳腺癌，尿路上皮癌，肝癌，前列腺癌，胰腺癌，骨肉瘤。黑色素瘤，肾癌等十二大癌种再创新数据，攀登新高峰，快来围观这场视觉盛宴吧。
01
肺癌
中国“A+T”登上国际舞台，真实世界二线使用奥希替尼比例少
1.肺炎的发生不影响I药巩固治疗III期肺癌的疗效
在PACIFIC研究中，PDL1单抗I药（德瓦鲁单抗，Imfinzi）巩固治疗III期不可手术切除的NSCLC（非小细胞肺癌）患者，共有33.6%的患者出现肺炎（大部分为轻度），安慰剂组肺炎发生率为24.9%。探索性分析显示，肺炎的发生与I药治疗的OS（总生存期）、PFS（无进展生存期）及TTDM（死亡/远处转移的时间）获益都无关，进而得出结论轻度的肺炎并不影响I药的治疗效果。
2. CTONG 1509研究：“A+T”有望改变EGFR突变NSCLC患者的一线标准治疗模式
该研究由广东省人民医院吴一龙教授和周清教授牵头的III期研究，头对头比较了“A+T”治疗模式，即贝伐珠单抗联合厄洛替尼，和单纯的厄洛替尼一线治疗中国EGFR突变的NSCLC患者的疗效，首次公布研究结果。
ESMO会议公布，贝伐珠单抗联合厄洛替尼组（A+T）和厄洛替尼单药组的中位无进展生存期PFS分别为18.0个月和11.3个月(HR=0.55,95%CI:0.41～0.75;P<0.001)，“A+T”显著提高患者的PFS，达到了主要研究终点。
近期国家药品监督管理局（NMPA）将对该研究进行全面的审查，有望在中国申请“A+T”模式的适应证，有可能会改变未来EGFR突变阳性晚期NSCLC人群的一线标准治疗模式。
3.真实世界数据说话：二线接受奥希替尼治疗的患者比例有限
FLAURA临床试验研究结果表明奥希替尼一线治疗EGFR突变的NSCLC患者，其中位总生存 （OS）达近39个月，史上最高。但是在实际用药中，依然有部分患者纠结药物的选择问题以及顺序问题。今天小编整理了ESMO年会上发布的3篇 EGFR-TKI序贯治疗的真实世界研究结果。
回顾性分析了来自美国、英国、德国和法国的真实世界队列数据，共纳入472例一线接受第一/二代EGFR-TKI治疗的EGFR突变的晚期NSCLC患者，结果发现，有25%（n=32/129）的患者在接受1L治疗进展后T790M检测阳性，42%（n=109/258）的患者接受奥希替尼治疗。
回顾性分析1539例Ⅳ期非鳞NSCLC患者，只有15%（n=148/1539）患者检测为EGFR阳性，接受1L EGFR-TKI治疗进展后有118例患者需要进行2L治疗。但其中30%（36/118）患者，由于较差的PS评分（n=26）、患者拒绝（n=2）、快速进展（n=6）以及死亡（n=2）失去2L治疗。20例患者检测为T790M阳性，真正接受奥希替尼治疗的患者只有16例患者。
回顾性分析283例EGFR突变阳性晚期NSCLC的患者，1线EGFR治疗失败后，其中77例（77/139，55%）为T790M阳性，50例（50/203，25%）接受奥希替尼治疗。
结论：在真实世界中有相当一部分患者无法从该序贯治疗模式中获益。一部分患者由于缺乏EGFR T790M检测、一部分患者由于T790M阴性以及约三分之一的患者由于临床症状快速恶化，而没有机会接受后线治疗。
4.安罗替尼≥3线治疗小细胞肺癌，再创佳绩，降低47%死亡风险
ALTER1202研究是由程颖教授牵头、国内11家中心共同参与完成的一项安罗替尼≥三线治疗小细胞肺癌（SCLC）的随机、双盲、安慰剂对照的多中心II期研究。研究的主要终点是PFS。2018年 WCLC会议上首次公布与安慰剂相比，安罗替尼能够延长PFS达3.4个月,降低81%的疾病进展风险。今年ESMO大会上，程颖教授口头报告了ALTER1202研究的OS的最终结果。安罗替尼组和安慰剂组中位的OS分别为7.3个月(95% CI: 6.1-10.3)和4.9个月(95% CI:2.7-6.0),安罗替尼治疗能够显著延长≥三线的SCLC患者生存，降低死亡风险达47%（HR=0.53, 95%CI：0.34-0.81；P=0.0029）
5.I药免疫化疗双一线治疗广泛期SCLC，不受PD-L1表达高低影响
2019年WCLC上，CASPIAN研究再次刷新广泛期SCLC一线治疗OS的纪录，durvalumab+依托泊苷/铂类方案的OS达到13.0个月， 相比化疗延长2.7个月，患者死亡风险相比化疗可降低27%。OS亚组分析显示，PD-L1表达高低并不影响I药联合EP的疗效。泛人群使用。
6.UVEA-Brig研究：布加替尼黑马出道，保底各种TKI耐药，有效率可达34.9%。
ALK方面，最大的惊喜就是布加替尼的数据。在UVEA-Brig研究中，布加替尼治疗既往经过多种TKI治疗进展后的ALK阳性患者，入组的50例患者中，34%患者接受过3种以上药物治疗，可谓非常难治。接受过克唑替尼 84%; 赛瑞替尼 46%; 艾乐替尼10%; 劳拉替尼 8%。结果显示，CR率为2.3%、PR率为32.6%、SD为46.5%。整体有效率为 34.9%，疾病控制率为81.4%。中位疗效持续时间 9.7月。中位 PFS是 5.7 月; 中位 OS 是 10.2 (8.6–12.6)月。布加替尼也算是二代中偏三代的保底用药了。佩服！
7.艾乐替尼一线ALK数据出炉，与克唑相比，PFS34.8:10.9个月。
一线研究ALEX研究结果公布，艾乐替尼对比克唑替尼，总体人群，PFS34.8:10.9个月，有脑转移患者的PFS为25.4个月：7.4个月；无脑转移的患者PFS是38.6:14.8个月。OS数据尚未成熟，4年OS率分别为64.5%：52.2%。
8.来一张ALK和ROS1目前所有上市及有数据的靶向药的汇总图，这两个靶点靶药基本可以共用，几代属性可以看看。
9.阿特朱单抗一线治疗晚期NSCLC，以TMB高低分组，相比化疗均可获益，TMB高组获益更显著。
10.K+化疗对脑转移肺癌患者依然有明显获益能力！
在荟萃K药的三个研究中，K药联合化疗对比单纯化疗对脑转移和非脑转移都有获益
10.MET14靶点靶药汇总图！
MET14突变也是肺癌常见的驱动突变基因，下面这张图汇总了目前所有相关靶点药物的疗效。咋说了，克唑有限，新药数据好是好，啥时能用是个问题。
02
卵巢癌
卵巢癌一线再爆重磅新方案，维利帕利联合化疗序贯维持获得成功！
ESMO第一天报道了PAOLA研究和PRIMA研究结果，与贝伐单抗相比，奥拉帕利联合贝伐单抗一线维持能够显著提高患者的PFS（22.1个月 vs 16.6个月，HR=0.59，P＜0.0001）。与安慰剂相比，尼拉帕利一线维持也是显著提高患者的PFS（13.8:8.2个月，HR=0.62）。
今天ESMO大会公布另外一款PARP抑制剂维利帕利（Veliparib），联合化疗一线治疗并以维利帕利维持治疗高级别浆液性卵巢癌患者的III期VELIA / GOG-3005研究，该研究结果昨天也同步发表在新英格兰医学杂志上。
该研究共纳入1140例患者。共分为三组，A：化疗组+安慰剂维持；B:化疗联合veliparib+安慰剂维持;C:化疗联合veliparib+veliparib维持治疗。分析C组vs A组的临床数据发现：
意向治疗人群中位PFS分别为23.5个月和17.3个月（HR=0.68；95％CI为0.56-0.83；P <0.001）。
BRCA突变的患者，维利帕利单抗组的中位PFS为34.7个月，对照组为22.0个月（HR=0.44；95％CI为0.28-0.68；P <0.001）;
HRD队列中，中位PFS分别为31.9个月和20.5个月（HR=0.57；95％CI为0.43-0.76；P <0.001）
奇思妙想：MEK抑制剂治曲美替尼疗低级别浆液性卵巢癌，竟可获益明显！
这个试验的出炉非常让人耳目一新。将铂类治疗失败的低级别浆液性卵巢癌患者随机分组至曲美替尼组或传统治疗组，传统治疗包含各种后线方案比如来曲唑、紫杉醇、紫杉醇脂质体、他莫昔芬、拓扑替康，两组均治疗至进展。
结果显示，曲美替尼组的PFS明显优于对照组，分别为13:7.2个月，P＜0.0001。有效率分贝为26.2%：6.2%，有统计学差异。
但最终的OS，二者相当，37.0:29.2月，P=0.054，可惜没有统计学差异。
不过有意思的是，传统的治疗组如果进展后可以交叉到曲美替尼，患者仍然能有15%的有效率和10.8个月的中位PFS。曲美替尼确实是后线的一个治疗选择。
还有一点，在传统的方案中，来曲唑对于低级别浆液性卵巢癌的有效率竟然是最高的，13.6%。
安罗替尼联合化疗进击妇科肿瘤，初战告捷！
今年ESMO就报道了一项安罗替尼联合铂类化疗治疗复发/转移性子宫内膜癌、卵巢癌或宫颈癌患者的Ⅰb/Ⅱa期研究。该研究IB期，纳入9例患者，安罗替尼采用“3+3”减量设计，剂量级分别为10 mg、8 mg和6 mg，直至确定Ⅱ期研究推荐剂量(RP2D)。IIa期纳入48例复发性或转移性子宫内膜癌、卵巢癌或宫颈癌患者入组Ⅱa期研究，安罗替尼联合化疗6周期结束后以安罗替尼单药维持治疗。
结果显示，安罗替尼的RP2D为8mg， 19例疗效可评价子宫内膜癌患者的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为58%和79%；14例疗效可评价卵巢癌患者的ORR和DCR分别为50%和93%，患者耐受性良好。
03
尿路上皮癌
新药不断，免疫联合多以失败告终
Sacituzumab govitecan（SG）二线治疗既往免疫治疗进展的尿路上皮癌患者，ORR为29%
SG是一种针对Trop-2的单克隆抗体抑制剂，而Trop-2在超过80%的侵袭性尿路上皮癌中呈过度表达。
本次ESMO大会报道了国际多中心开放标签单臂II期TROPHY-u-01临床研究队列1的研究结果，该计划入组140例晚期尿路上皮癌患者，其中队列1为一线顺铂化疗、二线免疫检测点抑制剂治疗均失败的患者
结果发现Sacituzumab govitecan 二线治疗既往化疗进展或免疫治疗进展的尿路上皮癌患者，ORR为29%,其中CR为6%。
此外此次大会还报道了治疗尿路上皮癌的几款新的靶向药物以及疗效。
此外尿路上皮癌正在探索免疫的联合疗法：免疫+化疗、免疫+免疫、免疫+靶向、免疫+放疗。今年ESMO报道了BISCAY研究——生物标记物导向研究：Durvalumab与FGFR抑制剂AZD4547、PARP抑制剂olaparib、WEE1抑制剂vistusertib等联用。整体来看这3种联合均已失败告终。
04
肝癌
K药联合乐伐替尼一线治疗ORR冲击44.8%
今天更新了乐伐替尼+K药一线治疗晚期肝癌的1b期临床试验最新结果。试验有104例BCLC B期（不适合TACE治疗）或C级的晚期肝癌患者接受乐伐替尼（体重≥60 kg：12 mg /天; <60 kg：8 mg /天QD）和K药（200 mg IV Q3W）。K药联合乐伐替尼一线治疗肝癌患者ORR为44.8％，与REFLECT试验的乐伐替尼组（24.1％; Kudo M.Lancet.2018）相比更好。中位DOR为18.7个月（95％CI，6.9-NE）。PFS 9.7mo，OS 20.4mo
05
黑色素瘤
达拉非尼联合曲美替尼首次脑转数据，Atezolizumab联合考比替尼扑街
达克菲尼+曲美替尼治疗BRAF突变脑转黑色素瘤
达拉非尼联合曲美替尼已经被FDA批准用于一线治疗BRAF V600突变的黑色素瘤患者，今年ESMO大会中关于该联合方案有8项研究，小编给大家分享达拉非尼联合曲美替尼治疗脑转移黑色素瘤患者的研究结果。
共纳入856例患者，其中275例有脑转移。经达拉非尼联合曲美替尼治疗后，脑转移患者的中位PFS为5.68个月。与PFS较短相关的重要独立因素是ECOG≥1、血清LDH升高、转移灶≥3个和非初治。ECOG 0、转移灶<3个、LDH<ULN以及既往未接受治疗的患者6个月 PFS率最高（65％）
IMspire170研究：Atezolizuamb联合考比替尼 PK PD-1单抗K药,失败！
2015年，美国FDA批准Cotellic（考比替尼）联合Zelboraf（威罗菲尼），用于治疗BRAF V600E或V600K突变阳性不可切除性或转移性黑色素瘤患者。
IMspire170研究是评估与K药相比，PD-L1单抗（Tecentriq、Atezolizuamb）联合考比替尼一线治疗BRAF V600野生型的黑色素瘤患者的疗效的III期临床试验。
可惜的是，该组合方式被K药完虐。
Tecentriq+Cotellic组的响应率为26％，Keytruda组为32％；
Tecentriq+Cotellic组的疾病无进展时间为5.5个月，Keytruda组为5.7个月。
安全性方面，Tecentriq+Cotellic组有67％发生了严重的副反应事件（3级或更高），Keytruda组为33％。由于这些副作用，Tecentriq+Cotellic组12%的患者退出试验，Keytruda组退出试验的比例为6%。
06
肾癌
N+Y双免疫一线治疗晚期肾癌，ORR达32.9%。
PD-1单抗O药联合ipi≥1线治疗肾癌，该研究共纳入207例患者，其中1L治疗的患者为108例，二线治疗的患者为99例。该试验开始为O药单药的诱导期，评估有效的患者继续O药单药维持治疗，评估进展的患者使用O药联合ipi的联合方案进行治疗，2个疗程后再评估，根据疗效进行维持或者再治疗。
随访36.2周后，整体人群分析发现，O药单药治疗ORR为22.7%，O药联合ipi的ORR为32.9%。一线接受免疫治疗的患者有35%的患者一年无进展。二线接受免疫治疗的患者有25%的患者一年无进展。
其中O药单药一线治疗的ORR为28.7%，O药联合ipi的ORR为37%。O药单药二线治疗的ORR为18.2%，O药联合ipi为28.3%。
肉瘤样肾癌的各种方案疗效对比！
ESMO大会上汇总了免疫联合靶向以及免疫联合免疫等方案治疗肉瘤样肾癌的疗效对比结果，发现整体来看免疫联合方案治疗肉瘤样肾癌，ORR在50%左右，对于有利风险，中风险以及低风险的肉瘤样癌患者来说，中风险的患者ORR最高，且PD-L1阳性的患者获益也是更高，最高达79%。
07
乳腺癌
本次乳癌的亮点就是CDK4/6抑制剂，三大主将Abemaciclib、Palbociclib和Ribociclib各有数据呈现。昨天abemaciclib的MonarcHER研究已经为大家解析过，为三阳患者带来了abe+氟维司群+曲妥珠单抗的无化疗方案，成绩很不错。今天，ribociclib带来了MONALEESA-3研究，ribo+氟维司群对比单药氟维司群用于先前接受过≤1L 内分泌治疗的HR+/HER2-乳腺癌。OS比较：尚未达到：40.8个月，HR=0.72，降低了28%的死亡率。不错，但细看亚组分析，亚洲人群的获益有点堪忧。
除此，abemaciclib的 Monarch2研究也进行了报道，abemaciclib联合氟维司群对比氟维司群治疗既往内分泌治疗进展后HR+/HER2-晚期乳腺癌，OS46.7:37.3月，提升9.4mo，死亡风险降低24.3%。
也有讲者汇总报道了Abemaciclib、Palbociclib和Ribociclib三个大型系列临床研究MONARCH、PALOMA和MONALEESA，在绝经后及绝经前人群、在一线内分泌解救和二线内分泌解救治疗中的疗效和安全性对比，见下图。总体疗效基本相当，副反应稍有差异。这话不精准，大家自己看吧。
Palbociclib和Ribociclib常见不良反应是中性粒细胞的减少，Abemaciclib腹泻则较常见。
内分泌也正式进入CDK4/6+内分泌药物双联用药的时代了。
KEYNOTE-522是首个将Keytruda加入新辅助和辅助治疗用于早期TNBC的临床试验。这项3期临床试验（NCT03036488）招募了1,174名患者，评估Keytruda联合化疗（新辅助Keytruda方案），随后辅助Keytruda作为单药疗法（Keytruda方案），与新辅助化疗后辅助安慰剂（化疗-安慰剂方案）相比的安全性和疗效。结果显示，在新辅助治疗阶段，Keytruda联合化疗(n=401)与化疗(n=201)相比，病理完全缓解(pCR)显示出统计学意义的显著增加，从新辅助化疗的51.2%增加到新辅助Keytruda联合化疗的64.8%(p=0.00055)，无论PD-L1表达水平。
真实世界数据：T-DM1二线之后治疗HER2+乳腺癌！
这项真实世界的分析是来自英国皇家马斯登医院，纳入128例，中位年龄55岁，74.2%(n=95)的患者为绝经后患者，57.8%的患者为ER+患者(n=74)，骨转移的患者为64.1%（n=82），肝转移的患者为55.5%（n=71），肺转移的患者为48.4%（n=62）等，所有的患者既往都使用过曲妥珠单抗，30.5%（n=39）的患者使用过帕妥珠单抗。
结果显示，T-DM1治疗ORR为64.1%（n=77），其中CR为8.3%，PR为55.8%。中位PFS为8.7个月，中位OS为20.4个月，和既往临床试验相比，OS相似，但是在使用T-DM1过程中发现更多的血小板减少以及肝功能异常。
08
骨肉瘤
多靶点药物乐伐替尼开拓肉瘤，联合化疗，显著提高OS
该研究为I期剂量递增，II期对类扩展的临床研究，乐伐替尼单药或者乐伐替尼联合Etoposide 依托泊苷和ifosfamide异环磷酰胺治疗2-25岁的复发骨肉瘤患者。
结果显示，乐伐替尼单药组中位PFS为4个月，中位OS为10个月，ORR为7%。
乐伐替尼联合化疗组，中位PFS为11.1个月，中位OS为16.3个月，ORR为13%。
09
结直肠癌
CAVE Colon研究是一项单臂、多中心Ⅱ期研究，旨在评估avelumab和西妥昔单抗在先前接受过治疗的RAS wt mCRC患者中的疗效与安全性。所纳入患者符合以下条件：病理证实KRAS（外显子2、3和4）和NRAS（外显子2、3和4）wt mCRC，先前一线使用化疗联合抗EGFR并得到完全或部分缓解，之后接受二线治疗且没有使用过免疫治疗。主要终点是OS；次要终点是根据RECIST 1.1定义的ORR，PFS和安全性。
先前研究提示，该类患者标准三线治疗中位OS为8.0个月，新联合治疗方案能使中位OS达到11个月，相当于将6个月的OS从40%提高到57%。本研究将对这一试验性的联合治疗方案的疗效与安全性进行验证。
在80%权能和单侧5%水平检验下，预计需要纳入66例患者。考虑到约15%的患者可能退出，总共将招募75名患者。研究自2018年8月开始，患者入组时间持续18个月，研究总时间持续36个月。截至2019年4月22日，已有35例患者入选并开始治疗，接受avelumab 10 mg/kg q14静脉输注1小时+西妥昔单抗400mg/m² 静脉输注2小时，随后西妥昔单抗250 mg/m² q7静脉输注1小时，直至病情进展或出现不可接受的毒性。
10
宫颈癌
花式方案，效果不错喔
1.K药+乐伐替尼治疗经治宫颈癌
整体有效率可以达到38%，具有MSI-H的可达到63.6%有效率，毕竟所有癌种中，宫颈癌发生MSI-H的比例是最高的，大家还是要注意检测，如果阳性，免疫必用啊。没有的也不要灰心，36.2%的有效率也是看的过去的。
2. Checkmate358：O+Y双免疫治疗复发宫颈癌，平衡效率和毒副作用
双免疫今年成绩满满，在复发转移的宫颈癌，采用N3I1剂量组合或N1I3组合治疗，疗效尚可观。
在既往无全身治疗的患者，N3I1组的有效率为31.6%，既往治疗过的有效率为23.1%。PFS分别为13.8个月和3.6个月。经治的PFS有点惨淡。N1I3组由于I的毒性稍大，虽效果更好，但是执行较难。
11
前列腺癌
Durva±treme治疗激素抵抗型前列腺癌，有苗头
1. Durva±treme双免疫治疗前列腺癌，ORR高达50%
双免疫的另一代表Durva±treme，在232研究中，有效率为16%，PDL1阳性患者的有效率可达到38%，TMB≥11mtsMB的患者有效率为50%。
2. O药联合多西他赛治疗前列腺癌，ORR为36.8%
本次ESMO上报道了O药挑战最难治的激素抵抗型前列腺癌患者的Checkmate-9KD研究中B组的研究结果，B组就是nivo联合多西他赛治疗转移性激素抵抗型前列腺癌患者。
结果显示，O药联合多西他赛一线治疗激素抵抗型前列腺癌患者，ORR为36.8%，中位PFS 为8.2个月，O药联合多西他赛的毒副反应基本都在预期之内，基于II期的结果，目前O药联合多西他赛治疗前列腺癌的III期试验checkmate-7DX即将开展
3.SPARTAN研究OS数据更新：阿帕鲁胺降低25%的死亡风险
来自美国的Matthew Smith教授对阿帕鲁胺（APA）治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）患者的3期临床试验（SPARTAN研究）的OS数据进行了更新（图1）。将nmCRPC且前列腺特异性抗原加倍时间≤10个月的患者，按2:1随机分至APA （240 mg QD）组或安慰剂组，两组均进行ADT治疗。
结果显示，APA组和安慰剂组的4年OS率分别为72.1%和64.7%，与安慰剂相比，APA与OS改善相关（HR 0.75，95%CI 0.59-0.96，p=0.0197），APA降低25%死亡风险，虽然P值为0.0197，没有达到预先设定的P值。但后续的对照组患者揭盲后部分交叉入组到治疗组，但仍观察到OS的获益，PFS2仍然获益，也佐证了APA的疗效。
12
MSS型胰腺癌和结直肠癌再添新方案，K药联合NOX-A12，1年OS%为22%
今年ESMO免疫肿瘤学大会上公布了CXCL12抑制剂NOX-A12（olaptesed pegol）联合PD-1抑制剂Keytruda治疗20名胰腺癌（PaC）和结直肠癌（CRC）患者的I/II期临床试验（NCT03168139）的结果。
原理：CXCL12在某些实体瘤周围形成保护性的“壁（wall）”，阻止可以杀死肿瘤细胞的免疫细胞进入。而NOX-A12则具有破坏“壁”的潜力，使的活化的免疫T细胞进入肿瘤，已达到释放免疫疗法的全部潜力，例如免疫检查点抑制剂。
结果显示，中位PFS为1.87个月，6个月的OS%为42%，1年的OS%为22%。