2020年旗开得胜！六大难治肿瘤迎来多项新突破！

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2020年初，随着ASCO-GI会议的举行以及多项新药的爆发，短短一个月时间肿瘤治疗领域又有众多突破，多癌种遍地开花，一起看看。

一、肺癌

1.肺癌首个双免疫治疗获得FDA受理，获益人群无视PDL1表达

1月15日，百时美施贵宝（BMS）官宣美国FDA已经接受PD1单抗O药（欧狄沃）+CTLA4抑制剂伊匹木单抗（ipilimumab）联合疗法的sBLA（补充生物制剂上市申请），用于一线治疗EGFR/ALK阴性晚期NSCLC（非小细胞肺癌）患者，同时FDA授予该申请优先审评资格。该适应症申请是基于CheckMate227三期研究结果。该研究对PD-L1阳性（≥1%）的人群使用O药+低剂量伊匹vs O药vs化疗的三种方案，为Part 1a组。PD-L1阴性（＜1%）患者则用O药+低剂量伊匹vs化疗vs O药+化疗三种方案，为Part 1b组。Part 1a和1b的研究终点有两个：PDL1表达选择人群下双免vs化疗的OS及TMB选择人群下双免 vs 化疗的PFS。

结果显示，在PDL1≥1%（part1a）患者中，O药+伊匹的中位OS（总生存期）明显优于化疗，为17.1 vs 14.9个月（P=0.007，HR=0.79）。

PDL1＜1%人群中（part1b），O药+伊匹的中位OS也优于化疗，延长了5个月（17.2 vs 12.2个月，HR=0.62）。亚组分析显示，无论PDL1表达及TMB高低，双免疫的OS都优于化疗。

而另一个主要终点指标同样取得了阳性结果。在TMB≥10的患者中，O药+伊匹相比化疗成功延长了中位PFS（无进展生存期），为7.2 vs 5.5个月，差异显著（P＜0.001）。

2. KRAS难治靶点再现新药RMC-4630

RMC-4630是口服的SHP2变构抑制剂，由Revolution Medicines公司研发。临床前研究显示，RMC-4630对于SHP2依赖型RAS信号突变有抑制作用，如KRAS G12C、NF1、BRAF、KRAS扩增等等。2020年1月AACR-IASLC会上公布了该药的临床试验前期数据，共分析了18例KRAS突变晚期NSCLC（非小细胞肺癌）患者的疗效。结果显示，最佳疗效DCR（疾病控制率）为67%。对于KRAS G12C突变患者，DCR达到75%。

更令人兴奋的是，RMC-4630与另一KRAS明星药AMG 510双双联合，准备开启KRAS突变双靶治疗临床试验探索。

3.RET高效药来了！BLU-667及LOXO-292已准备上市 

①2020年1月8日，Blueprint Medicines公司宣布， Pralsetinib（BLU-667），在治疗RET融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的1/2期临床研究ARROW中，获得积极的顶线结果，并已开始向美国FDA递交这一适应症的滚动新药申请（rolling NDA），预计将在今年第一季度完成递交，有望为RET变异癌症治疗带来高效新药。

试验数据显示，在80名先前接受过铂类化疗的RET融合阳性NSCLC患者亚组中，BLU-667的治疗使患者的ORR达到61%，并且使95%的患者肿瘤缩小，其中包括14％目标肿瘤完全消退的患者。在含有26名初治患者的亚组中，BLU-667治疗患者的ORR达到73%，其中12%的患者获得了CR（完全缓解），此外，所有患者的肿瘤均有缩小。

②1月29日，礼来公司（Lilly）宣布，其RET抑制剂selpercatinib（LOXO-292）已获得美国FDA授予的优先审评资格，用于治疗RET融合NSCLC患者。

在前期LIBRETTO-001这项1/2期研究中，纳入了RET融合的晚期NSCLC患者，使用LOXO292（Selpercatinib）进行治疗。结果显示，总人群的ORR达到68%，DCR为94%。对于脑转移患者，ORR为91%，DCR为100%！可见，LOXO292不仅高效，入脑能力还非常强。中位DOR为20.3个月，中位PFS为18.4个月。疗效非常持久。

4.百济神州PD1+化疗一线治疗晚期肺鳞癌达到研究终点，延长PFS

2020年1月21日，百济神州宣布，其抗PD-1抗体替雷利珠单抗联合两项化疗方案用于治疗一线鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的关键3期临床试验，在计划的期中分析中，经独立评审委员会（IRC）评估，达到提高无进展生存期PFS这一试验主要终点。与仅用化疗的对照组相比，PD1联合组显著延长了PFS。

二、肝癌

1.O药+仑伐替尼一线ORR高达79.2%！

今年ASCO GI大会上公布了PD1单抗O药（欧狄沃）+仑伐的1b期研究，有效率飙到76.7%，震撼全场。该研究纳入了晚期肝癌患者，BCLC B期或C期，随机分为第一部分和第二部分。第一部分为剂量摸索，纳入的患者都是多线耐药；第二部分的患者既往都未接受过治疗，接受仑伐替尼剂量为（体重≥ 60 kg: 12 mg/天; < 60 kg: 8 mg/天)+ O药（240 mg，2周一次）。数据截止时间是2019年5月17日，30例患者纳入研究。

结果显示，总体人群ORR为76.7%，其中10%患者达到CR！DCR为96.7%。在第二部分，对于既往未接受过任何治疗的患者，O药+仑伐一线的研究者评估ORR更是高达79.2%，独立委员评估的ORR分别为66.7%（mRECIST）及54.2%（RECIST 1.1）。中位PFS为7.39个月，数据未成熟。

大部分患者的肿瘤缩小后都能持久获益。

从本次的数据公布来看，O药+仑伐的数据要优于K药+仑伐的数据，一线治疗ORR为79.2% vs 44.8%。我们期待进一步的大样本研究验证结果。

2.PDL1单抗+贝伐单抗提交上市申请，首次打破索拉多年记录

1月27日，罗氏宣布已向美国FDA提交了PD-L1抗体Tecentriq（atezolizumab）联合Avastin（bevacizumab）用于既往未接受过全身治疗的不可切除性肝细胞癌（HCC）患者的补充生物制品许可申请（sBLA）。

IMbrave150三期研究显示，相比与肝癌目前一线标准方案索拉菲尼，A+T成功延长了OS（未达到 vs 13.2个月）与PFS（6.8 vs 4.3个月），成功为肝癌谱写新历史章节。期待该方案获批上市。

3.O药+伊匹单抗+卡博替尼三联治疗肝癌 

今年1月23-25日在ASCO-GI大会上，CheckMate 040研究公布了亚组数据，首次报道PD1单抗纳武利尤单抗（O药）+卡博替尼±伊匹木单抗用于晚期肝细胞癌（aHCC）的疗效和安全性。该部分研究纳入71例初治和经索拉非尼治疗的晚期肝癌患者，随机分到二联治疗组（n=36例）：O药+卡博替尼组和三联治疗组（n=35例）：O药+伊匹木单抗+卡博替尼。二联治疗组的纳武利尤单抗（240 mg Q2W），而三联治疗组的纳武利尤单抗（3 mg/kg Q2W）。

研究者评估ORR：二联治疗 vs 三联治疗组分别为17%和26%，两组中分别有6例和9例患者部分缓解。

DCR：二联治疗 vs 三联治疗组分别为81%和83%。

中位PFS：二联治疗 vs 三联治疗组分别为5.5 个月和6.8 个月。两组的中位OS均未达到。

基于以上结果，发现O药+卡博替尼±伊匹木单抗在晚期肝癌患者中显示出了有临床意义的疗效。虽然三联治疗方案对比二联治疗方案的不良反应发生率更高，但大多数不良事件是可控和可逆的。

4.胆管癌新型靶向药Pemigatinib突袭，后线有效率可达35.5%！

Pemigatinib是一种FGFR1\2\3的选择性口服抑制剂。该药物在胆管癌开展的相应探索研究是一项名为FIGHT-202试验，该数据在去年的ESMO更新。今年2月正在进行的肝癌峰会再次将Pemigatinib提出来，可见其治疗胆管癌的地位。

该研究共纳入146例经过≥1线治疗的晚期胆管癌患者，分为3个队列：A是FGFR2融合/重排（n=107），B是其他FGFR突变（n=20），C是非FGFR突变（n=18），1名患者未定。所有患者均接受Pemigatinib治疗（13.5mg qd 用2周歇1周）。

结果显示，A组ORR为35.5%，其中3例患者完全缓解，CR率为2.8%，DCR为82%。B组和C组的ORR为0。相比其他两个队列，队列A的患者对药物有效响应的比例大很多，有效时间也长得多。A组的中位DOR（缓解持续时间）为7.5个月， PFS和OS中位数分别为6.9和21.1个月。相比其他两个队列，生存期得到大幅度延长，意味着队列A的患者活得更久。

三、乳腺癌

 T-DM1国内获批，强势ADC药物拯救HER2阳性乳癌

近日，T-DM1，恩美曲妥珠单抗（ado-trastuzumab emtansine，商品名为KADCYLA）在中国上市，获批用于治疗接受新辅助治疗后仍有残存病灶的HER2阳性早期患者的辅助治疗。

获批基于KATHERINE研究。这项III期研究共纳入了1486例接受过赫赛汀和紫杉烷化疗等术前新辅助治疗的HER2阳性早期乳腺癌患者。患者在手术后12周内随机分组，分别接受T-DM1（3.6mg/kg，iv）或赫赛汀（6mg/kg，iv）维持治疗，每3w一次，持续14个周期。结果显示，T-DM1组的3年iDFS较赫赛汀组提高了11.3%，分别为88.3% vs 77.0%，复发风险降低了50%，差异非常显著（P＜0.01）。

除了围手术使用，T-DM1也是国外HER2阳性乳腺癌一线及二线的标准治疗方案。好药进入国内，鼓舞人心。

四、胃癌

1.DS-8201得出阳性结果，给多线耐药HER2阳性胃癌带来新希望

1月27日，阿斯利康官网宣布，其与第一三共（Daiichi Sankyo）公司共同开发的HER2抗体偶联药物（ADC）DS-8201，在治疗无法切除或转移性HER2阳性胃癌和胃食管连接部腺癌患者的2期临床试验DESTINY-Gastric-1中，达到主要终点和关键性次要终点！与化疗相比（紫杉醇或伊立替康），DS-8201三线及以上治疗晚期HER2阳性胃癌和胃食管连接部腺癌患者可以提高ORR及OS，数据将在近期会议公布。

DS-8201既往也公布了初步数据。一项在《柳叶刀》杂志上发表的研究显示，44例HER2阳性晚期胃癌或胃食管结合部肿瘤患者用DS-8201治疗。这些患者既往平均接受过3线治疗，其中包括曲妥珠单抗。结果显示，ORR为43.2%，DCR为79.5%，中位DOR为7.0个月，中位PFS为12.8个月。

2.瑞格非尼+O药治疗MSS胃癌及结直肠癌，PFS及OS数据更新

ASCO-GI大会对Regonivo研究数据进行了更新，双药后线挽救治疗MSS“免疫不获益型”消化道肿瘤再次报出亮眼数据。

结果显示，胃癌和结直肠癌的肿瘤反应率都很高，尤其是在既往接受过PD1/PDL1治疗过的患者仍然可以看到疗效。ORR分别为44%及36%。

结直肠癌患者的中位PFS为7.9个月，胃癌PFS为5.6个月。

结直肠癌组的中位OS未达到，1年OS率为68%。胃癌组中位OS为12.3个月。

3.O药联合紫杉醇和雷莫芦单抗二线治疗进展期胃癌，有效率达37.2%

ASCO-GI上公布了O药+紫杉醇+雷莫芦单抗三联二线治疗晚期胃癌的结果。共分析了43例患者。ORR为37.2% DCR为83.7%。按照PD-L1表达的ORR，不论CPS以1还是10作为cut-off，PD-L1阳性的疗效都更佳。中位PFS为5.1个月，中位OS为13.1个月。

4.国产HER2新药RC-48亮相，守住胃癌后线

今年ASCO-GI大会公布了国产HER2的ADC药物RC-48在胃癌的初步数据。该剂量递增和扩增研究入组了标准治疗失败后的HER2过表达的（IHC 2+和3+）的晚期实体瘤。在剂量扩展阶段，患者接受RC48-ADC，2.0 mg/kg，Q2W治疗。共入组57例患者（包括47例胃癌和4例尿路上皮癌）。2.0 mg/kg剂量组确认的ORR为21.1%（8/38），总体人群确认的ORR为17.5%（10/57）；DCR分别为52.6%和49.1%。2.0 mg/kg 剂量组的无进展生存（PFS）为3.6 个月。在胃癌患者中，2.0 mg/kg和2.5 mg/kg剂量组的ORR分别为20.7%（6/29）和18.2%（2/11），尿路上皮癌中，ORR为50.0%（2/4）。

五、结直肠癌

1.PDL1单抗+FOLFOX+西妥昔单抗三联冲击一线，ORR高达81%！

今年ASCO GI上报道了在RAS/BRAF野生型mCRC患者中，采用PD-L1抑制剂avelumab，西妥昔单抗（EGFR单抗）和化疗（FOLFOX）一线治疗晚期结直肠癌的II期研究。纳入初治患者，给药剂量为：

共有37例患者可评估疗效。ORR可以达到81%之高，其中有11%患者为完全缓解（CR）。DCR为92%。

中位PFS为11.1个月，12个月的PFS率为40%。15%患者进行了二次切除。中位OS未达到。

2.KRAS突变新方案，PLK1抑制剂+化疗+贝伐单抗二线疗效显著

近日，Trovagene公司宣布，其在研PLK1抑制剂onvansertib，与Folfiri，Avastin（bevacizumab）联合，作为二线疗法在治疗携带KRAS突变的晚期结直肠癌患者的1b/2期临床试验中，取得积极的试验数据。在所有可评估疗效的患者分析中，观察到肿瘤KRAS基因突变负荷水平的显著降低，并观察到了肿瘤的缩小。

该试验纳入曾接受过Folfox（fluoropyrimidine和oxaliplatin）的单独治疗或联合Avastin治疗失败的患者。试验结果表明，在治疗的第8周，所有12 mg/m2剂量组中患者的肿瘤都有缩小，其中1例达到部分缓解（PR），4例达到疾病稳定（SD）；在治疗的第16周，所有患者的肿瘤都有进一步的缩小。其中，3名患者的肿瘤缩小率大于25%。一名患者现在可以进行根治性的手术治疗。目前，onvansertib还在临床试验中治疗转移性去势抵抗性前列腺癌和难治性急性髓系白血病。

3.O药+伊匹单抗一线治疗dMMR/MSI-H晚期结直肠癌

ASCO-GI会上进行数据报道，双免疫一线治疗后成功让84%的患者都出现肿瘤缩小。随访时间两年左右，中位PFS及中位OS都未达到，疗效不错。

4.TAS-102联合贝伐单抗挽救行治疗，疗效倍增

《柳叶刀》杂志在近期发表了TAS-102（口服抗癌药）联合贝伐单抗的研究结果。该试验纳入既往对氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂、西妥昔单抗或帕尼单抗(仅限于RAS野生型患者)耐药或不耐受的晚期结直肠癌患者。既往接受过贝伐单抗、雷莫芦单抗及阿柏西普或瑞戈非尼治疗的患者允许入组。患者随机分为TAS-102单药或TAS-102联合贝伐单抗组。

接受TAS-102单药治疗的患者中位PFS为2.6个月，接受TAS-102加贝伐单抗治疗的患者中位PFS为4.6个月，差异有统计学意义（HR=0·47，95%CI 0·29-0·74；p=0·0015）。联合用药组将PFS延长了将近一倍。

单药组中位OS为6.7个月（95%CI 4.9-7.6），联合组中位OS为9.4个月（7.6-10.7）差异有统计学意义（95%CI 0.32-0.94；p=0.028；图B为总生存期）。

单药组ORR为0%，DCR为51%。联合组ORR为2.2%，DCR=67%(P=0.14)。

六、前列腺癌

首个PARP靶向药来临，奥拉帕利攻克HRD阳性前列腺癌

1月20日，阿斯利康宣布FDA已受理奥拉帕利新适应症申请，并授予优先审评资格，用于治疗携带HRR（同源重组DNA损伤修复缺陷）突变的晚期去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)。这些患者之期接受过恩杂鲁胺、阿比特龙等新一代内分泌疗法后疾病发生进展。

PROfound的III期临床研究结果显示，奥拉帕利相比恩杂鲁胺或阿比特龙，可以使BRCA1/2或ATM基因突变（HRR基因突变的一个亚型）患者的放射学无进展生存期（rPFS）显著延长（7.39 vs 3.55个月）。

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