J Pineal Res：褪黑素在癌症中的重大调控作用再次被揭示
新陈代谢重塑现在被广泛认为是癌症的标志，但它在头颈部鳞状细胞癌(Hnscc)中的作用在很大程度上仍不清楚。本研究通过对褪黑素处理的HNSCC细胞进行代谢组学分析，发现外源性褪黑素可抑制HNSCC细胞中包括叶酸循环在内的许多重要代谢途径。
亚甲基四氢叶酸脱氢酶1(Mthfd1)是叶酸循环中调节甲酸生成的代谢酶，被认为是褪黑素的下游靶标。Mthfd1l在HNSCC中显著上调，Mthfd1l过表达与HNSCC患者的不良临床结局显著相关。此外，Mthfd1在体内外均可促进HNSCC的进展，并逆转外源性褪黑素的抑癌作用。
更重要的是，甲酸盐可以部分挽救被Mthfd1基因敲除或外源性褪黑素抑制的恶性表型。此外，作者还发现褪黑素通过下调环磷酸腺苷反应元件结合蛋白1(CREB1)的磷酸化来抑制HNSCC细胞Mthfd1的表达。最后，在HNSCC组织中也验证了褪黑激素-pCREB1-MTHFD1L-甲酸盐的这种新型调节轴。总之，作者的研究结果表明，Mthfd1l-甲酸轴促进HNSCC进展，褪黑素通过CREB1介导的Mthfd1l和甲酸盐下调抑制HNSCC进展。
图片来源：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jpi.12767
头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)是世界上第六大常见的人类癌症，大多数HNSCC发生在口腔、口咽和喉部的粘膜衬里上。尽管这些治疗策略有了很大的改善，但hnscc的预后仍然不佳，死亡率很高，尤其是晚期患者。因此，有必要阐明HNSCC的分子机制，开发新的分子靶点治疗HNSCC。
褪黑激素是一种主要由松果腺产生的荷尔蒙，它受到明暗循环的严格控制。褪黑激素也在各种松果体外组织中被检测到，基本上在所有的生物液中都被检测到。光周期似乎对松果体外来源的褪黑素释放几乎没有调节作用。褪黑激素的持续供应是维持细胞内环境稳定的关键，而内源性褪黑激素水平的异常与包括癌症在内的许多人类疾病密切相关。
研究表明，外源性褪黑素抑制HNSCC的恶性表型(如增殖、转移和血管生成)及其相关的分子机制。然而，内源性褪黑素水平在HNSCC中是否被解除调节，以及内源性褪黑素是如何机械地参与HNSCC的尚不清楚。
叶酸循环在一碳代谢中起着核心作用，它涉及一系列复杂的生物学过程，如将一碳单位转移到蛋氨酸循环，催化甲基化反应，合成嘧啶和嘌呤等。叶酸循环驱动的代谢增加对维持癌细胞的恶性表型很重要。亚甲基四氢叶酸脱氢酶1样（MTHFD1L）是叶酸循环的线粒体酶，其催化10-甲酰基四氢叶酸与甲酸和四氢叶酸（THF）的反应。然后甲酸盐进入细胞质隔间，成为一碳供体分子的重要来源。新出现的证据表明mthfd1和甲酸盐在癌症的发生和发展中起着重要的作用。然而，它们在HNSCC中的功能作用在很大程度上仍不清楚。
代谢组学是指对生物体、细胞或组织中存在的一组代谢物进行系统水平的研究。它已经成为解剖生理过程和细胞活动的有力工具。作者已经证明，基于液相色谱-质谱(LC-MS)的非靶向或靶向代谢组学对于识别癌症干细胞的代谢组特征、预测纳米颗粒的毒性或检测痛风病是非常有效的。
褪黑素通过抑制Mthfd1-甲酸轴调节HNSCC代谢重塑
图片来源：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jpi.12767
选择Ki67、增殖细胞核抗原(PCNA)和基质金属蛋白酶9 (MMP-9)作为表征HNSCC细胞致癌活性的肿瘤标志物。MMP-9降解细胞外基质和基底膜，是癌细胞侵袭的关键步骤。大量研究表明，MMP-9在促进HNSCC细胞迁移和侵袭能力中起重要作用。此外，MMP-9在HNSCC组织中显著过表达，其上调与HNSCC的不良临床结局密切相关。
在本研究中，作者证实褪黑素可以抑制环磷酸腺苷反应元件结合蛋白1(CREB1)的磷酸化，从而下调HNSCC中MTHDFL和甲酸的表达。Mthfd1l可通过调节甲酸水平促进HNSCC进展，Mthfd1l过表达或加入甲酸盐可部分挽救外源性褪黑素的抑癌作用。更重要的是，褪黑素-pCREB1-Mthfd1-甲酸盐这个新的调节轴在HNSCC组织中也得到了验证，这突显了褪黑素的肿瘤抑制作用以及Mthfd1和甲酸盐在HNSCC中的促肿瘤作用。
参考文献
Li Cui et al. Melatonin modulates metabolic remodeling in HNSCC by suppressing MTHFD1L-formate axis. J Pineal Res. 2021 Sep 17;e12767. doi: 10.1111/jpi.12767.