【2021 CSCO】江泽飞教授：TROP-2靶点在乳腺癌领域的治疗价值及展望

“聚焦创新研究，引领原创未来”，第二十四届全国临床肿瘤学大会暨2021年中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会于2021年9月25~29日盛大召开。随着创新研究的成果不断涌现，新靶点、新药物不断推动乳腺癌诊疗领域精准诊疗稳步前行。

其中，人类滋养层细胞表面抗原2（TROP-2）已被证明在包括乳腺癌在内的多种肿瘤细胞中过表达，受到临床的广泛关注，靶向TROP-2的抗体偶联药物（ADC）戈沙妥珠单抗（Sacituzumab Govitecan）亦在三阴性乳腺癌（TNBC）和HR+/HER2-乳腺癌中取得亮眼成绩。值此2021 CSCO盛会召开之际，本报特别邀请大会秘书长、CSCO副理事长、解放军总医院江泽飞教授权威解读TROP-2靶点在乳腺癌领域的治疗价值，指引未来发展方向。

教授

江泽飞

解放军总医院肿瘤医学部副主任

中国临床肿瘤学会副理事长兼秘书长

中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会主任委员

北京医学会乳腺疾病分会主任委员

St.Gallen国际乳腺癌诊疗共识专家团成员

覆盖多个瘤种领域，肿瘤治疗新兴靶点TROP-2潜力可期

TROP-2是一种跨膜蛋白，在多种细胞信号转导途径中起作用，与细胞增殖、分化相关¹。早在1981年，TROP-2就首次在人绒毛膜癌细胞系中被发现并定义²。随着探索的不断深入，TROP-2在人体正常组织中表达很低或几乎不表达，而在多种肿瘤中表达明显升高，如乳腺癌、子宫颈癌、尿路上皮癌等³。其中，乳腺癌细胞广泛存在TROP-2过表达，尤其是TNBC细胞中⁴。

TROP-2的过度表达不仅能够通过JAK/STAT、Bax、Bcl-2、ERK、Akt等通路促进肿瘤细胞增殖、分化和转移；而且能够使PARP1表达增加，导致DNA复制增加和损伤累积；此外，TROP-2的胞内结构域（ICD）还可以促进肿瘤细胞增殖，诱导上皮间充质转化，促进肿瘤细胞迁移、侵袭和抗凋亡⁵，从而最终导致肿瘤进展。

TROP-2在多个瘤种过表达并参与肿瘤的发生发展，使其成为了抗肿瘤治疗探索中备受关注的新兴靶点。基础研究显示，敲除或抑制TROP-2表达可抑制肿瘤细胞的增殖及活动⁶；临床数据表明，TROP-2过表达与多种肿瘤的不良预后相关⁷，并且在乳腺癌中，TROP-2过表达还与预后不良的乳腺癌表型相关⁸。由此可见，TROP-2在肿瘤靶向治疗和疗效预测方面均极具潜力。

结构优化疗效升华，TROP-2 ADC戈沙妥珠单抗脱颖而出

与乳腺癌中经典的HER2靶点不同，TROP-2下游信号和功能复杂，开发常规药物困难重重^9-10。多年来，针对TROP-2的常规药物研发屡屡折戟，均未能进入临床试验阶段。

随着单克隆抗体研发突飞猛进，以抗体药物偶联物（ADC）为代表的“魔术子弹”终成现实。近20年来，ADC药物凭借化疗药的高效与靶向药的精准，在肿瘤领域取得诸多突破性进展，为众多肿瘤患者带来了显著的生存获益。同时，ADC药物靶向结合抗原，精准释放细胞毒药物杀伤肿瘤细胞，不依赖对靶点的功能抑制，为下游信号不明确的TROP-2靶点提供了更适宜的药物研发方向。

在TROP-2 ADC的研发征途中，戈沙妥珠单抗作为同类首创抗TROP-2 ADC药物脱颖而出。戈沙妥珠单抗由靶向TROP-2的单克隆抗体hRS7与化疗药物伊立替康的活性代谢物SN-38通过可水解的连接子CL2A连接构成（图1）。单克隆抗体hRS7针对理想的作用靶点TROP-2，不仅亲和力高，特异性强，而且稳定性好，循环半衰期长^11-12；载药SN-38的抗肿瘤效力是传统化疗的1000倍，作为拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，还能够避免与既往治疗出现交叉耐药^13-15；以往ADC的药物/抗体比例（DAR）为3~4，戈沙妥珠单抗稳定的pH敏感可裂解连接子CL2A通过结构优化，使DAR提升至7.6，从而使ADC药物能够发挥更强的抗肿瘤疗效^16-17。

图1：戈沙妥珠单抗结构示意图（图源https://www.trodelvy.com/）

戈沙妥珠单抗通过靶向肿瘤细胞表面的TROP-2受体，经受体介导的细胞内吞进入肿瘤细胞，被胞内溶酶体吞噬。溶酶体内酸水解释放SN-38，抑制拓扑异构酶I的活性，进而引发DNA损伤和细胞凋亡，发挥有效的抗肿瘤作用；同时，戈沙妥珠单抗的连接子能够在特定pH条件下水解，使SN-38在溶酶体和酸性肿瘤微环境中算水解释放，无需酶促裂解，充分发挥“旁观者效应”，从而在结合的肿瘤细胞和邻近肿瘤细胞中同时发挥抗肿瘤活性，进一步大幅提升了药物疗效¹⁸。戈沙妥珠单抗药物结构特点与作用机制的双重优势，为临床疗效奠定了良好的基础。

图2：戈沙妥珠单抗核心作用机制（图源参考文献18）

全面探索多维获益，戈沙妥珠单抗破局临床重重困境

2015年，首个在晚期胰腺癌、TNBC、结直肠癌、小细胞肺癌等实体瘤患者中开展的Ⅰ期临床试验，证实了戈沙妥珠单抗在难治性肿瘤领域可观的应用前景和良好的安全性¹⁹。随着研究不断深入，Ⅰ/Ⅱ期篮式试验IMMU-132-01研究针对晚期TNBC、ER+/HER2-晚期乳腺癌、晚期尿路上皮癌、晚期非小细胞肺癌等瘤种领域展开了积极探索。

图3：戈沙妥珠单抗篮式试验设计

TNBC具有高度异质性，侵袭性强、复发率高、预后较差，是乳腺癌领域的棘手难题，mTNBC的5年生存率仅11%²⁰。IMMU-132-01研究的晚期TNBC亚组分析数据显示，戈沙妥珠单抗单药治疗晚期TNBC客观缓解率（ORR）达33.3%，无进展生存（PFS）为5.5个月，总生存（OS）达13.0个月²¹。虽然研究缺乏有效对照组，但研究成果振奋人心，也为晚期TNBC的精准治疗的探索开辟了全新的方向。

在IMMU-132-01研究纳入的接受过至少二线治疗（至少一种内分泌治疗、一种化疗）的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，戈沙妥珠单抗同样取得了积极疗效。研究显示，戈沙妥珠单抗治疗的总体ORR达31.5%， PFS为5.5个月，OS达12.0个月²²。这使得戈沙妥珠单抗成为首个在HR+/HER2-疾病中证实有效的TROP-2 ADC，为此类患者的后续治疗带来了更多希望。

此外，戈沙妥珠单抗在晚期尿路上皮癌、非小细胞肺癌等瘤种中也展现出亮眼成绩^23-24，助力临床打破重重治疗困境。凭借优越的疗效，戈沙妥珠单抗已在美国食品药品管理局（FDA）批准下，斩获晚期TNBC和晚期尿路上皮癌领域2大适应证，用于治疗先前已接受过至少2种疗法、其中至少1种疗法治疗转移性疾病的不可切除性局部晚期或转移性TNBC成人患者；以及先前接受过含铂化疗、还接受过一种PD-1抑制剂或一种PD-L1抑制剂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者²⁵。

改写实践前景可待，多线布局积极探索更多获益人群

在Ⅰ/Ⅱ期篮式试验IMMU-132-01研究的基础上，Ⅲ期ASCENT研究进一步对比了戈沙妥珠单抗与化疗在晚期TNBC患者中的疗效及安全性，证实了戈沙妥珠单抗治疗晚期TNBC患者PFS、OS、ORR的全面显著获益²⁶。凭借研究的出色成绩，戈沙妥珠单抗成为全球首个治疗晚期TNBC的ADC药物，实现了TNBC治疗领域ADC药物“零的突破”。

图4：戈沙妥珠单抗ASCENT研究疗效数据

同时，戈沙妥珠单抗也推动了TNBC临床实践的革新与进步，获得了多个权威指南一致推荐。在刚刚更新的2021年第8版《NCCN乳腺癌临床实践指南》中，基于ASCENT研究，戈沙妥珠单抗由TNBC“其他推荐方案”进入“首选方案之一”，指南同时修改脚注g：用于已接受过至少2种疗法、其中至少1种疗法治疗转移性疾病的转移性TNBC成人患者。这极大肯定了戈沙妥珠单抗在晚期TNBC中的治疗价值与潜力。

图5：2021 V8 NCCN乳腺癌临床实践指南

目前，戈沙妥珠单抗在中国的上市申请已获得中国国家药品监督管理局（NMPA）受理，并被纳入优先审评品种。同时，戈沙妥珠单抗在早期乳腺癌和晚期乳腺癌一线、二线及后线治疗中广泛布局，全面探索，不仅致力于治疗阵线前移，探索早期TNBC新辅助/辅助治疗（NeoSTAR研究、SASCIA研究），而且在TNBC一线治疗（Saci-IO TNBC研究、Morpheus-TNBC研究）、HR+/HER2-晚期乳腺癌后线治疗（TROPiCS-02研究）中持续发力，深挖联合方案的更多治疗潜力与价值。展望未来，期待戈沙妥珠单抗更多研究成果公布，助力破解临床困境，也期待药物早日国内上市，赋能临床实践革新，惠及广大乳腺癌患者。

参考文献：

【1】  Goldenberg DM, Stein R, Sharkey RM. The emergence of trophoblast cell-surface antigen 2 (TROP-2) as a novel cancer target. Oncotarget. 2018;9(48):28989-29006. Published 2018 Jun 22. doi:10.18632/oncotarget.25615

【2】  Lipinski M, Parks DR, Rouse RV, Herzenberg LA. Human trophoblast cell-surface antigens defined by monoclonal antibodies. Proc Natl Acad Sci U S A. 1981;78(8):5147-5150. doi:10.1073/pnas.78.8.5147

【3】  Trerotola M, Cantanelli P, Guerra E, et al. Upregulation of Trop-2 quantitatively stimulates human cancer growth. Oncogene. 2013;32(2):222-233. doi:10.1038/onc.2012.36

【4】  Zhao W, Kuai X, Zhou X, et al. Trop2 is a potential biomarker for the promotion of EMT in human breast cancer. Oncol Rep. 2018;40(2):759-766. doi:10.3892/or.2018.6496

【5】  Lenárt S, Lenárt P, Šmarda J, Remšík J, Souček K, Beneš P. Trop2: Jack of All Trades, Master of None. Cancers (Basel). 2020;12(11):3328. Published 2020 Nov 11. doi:10.3390/cancers12113328

【6】  Gao XY, Zhu YH, Zhang LX, Lu HY, Jiang AG. siRNA targeting of Trop2 suppresses the proliferation and invasion of lung adenocarcinoma H460 cells. Exp Ther Med. 2015;10(2):429-434. doi:10.3892/etm.2015.2530

【7】  Xu P, Zhao Y, Liu K, et al. Prognostic role and clinical significance of trophoblast cell surface antigen 2 in various carcinomas. Cancer Manag Res. 2017;9:821-837. Published 2017 Dec 12. doi:10.2147/CMAR.S147033

【8】  Huang H, Groth J, Sossey-Alaoui K, Hawthorn L, Beall S, Geradts J. Aberrant expression of novel and previously described cell membrane markers in human breast cancer cell lines and tumors. Clin Cancer Res. 2005;11(12):4357-4364. doi:10.1158/1078-0432.CCR-04-2107

【9】  Moasser MM. The oncogene HER2: its signaling and transforming functions and its role in human cancer pathogenesis. Oncogene. 2007;26(45):6469-6487. doi:10.1038/sj.onc.1210477

【10】  Shvartsur A, Bonavida B. Trop2 and its overexpression in cancers: regulation and clinical/therapeutic implications. Genes Cancer. 2015;6(3-4):84-105. doi:10.18632/genesandcancer.40

【11】  FDA. TRODELVY^® label. 2021.04..

【12】  Seligson JM, Patron AM, Berger MJ, Harvey RD, Seligson ND. Sacituzumab Govitecan-hziy: An Antibody-Drug Conjugate for the Treatment of Refractory, Metastatic, Triple-Negative Breast Cancer. Ann Pharmacother. 2021;55(7):921-931. doi:10.1177/1060028020966548

【13】  Joubert N, Beck A, Dumontet C, Denevault-Sabourin C. Antibody-Drug Conjugates: The Last Decade. Pharmaceuticals (Basel). 2020;13(9):245. Published 2020 Sep 14. doi:10.3390/ph13090245

【14】  Criscitiello C, Morganti S, Curigliano G. Antibody-drug conjugates in solid tumors: a look into novel targets. J Hematol Oncol. 2021;14(1):20. Published 2021 Jan 28. doi:10.1186/s13045-021-01035-z

【15】  Trail PA, Dubowchik GM, Lowinger TB. Antibody drug conjugates for treatment of breast cancer: Novel targets and diverse approaches in ADC design. Pharmacol Ther. 2018;181:126-142. doi:10.1016/j.pharmthera.2017.07.013

【16】  Cardillo TM, Govindan SV, Sharkey RM, Trisal P, Goldenberg DM. Humanized anti-Trop-2 IgG-SN-38 conjugate for effective treatment of diverse epithelial cancers: preclinical studies in human cancer xenograft models and monkeys. Clin Cancer Res. 2011;17(10):3157-3169. doi:10.1158/1078-0432.CCR-10-2939

【17】  Khongorzul P, Ling CJ, Khan FU, Ihsan AU, Zhang J. Antibody-Drug Conjugates: A Comprehensive Review. Mol Cancer Res. 2020;18(1):3-19. doi:10.1158/1541-7786.MCR-19-0582

【18】  Rugo HS, Bardia A, Tolaney SM, et al. TROPiCS-02: A Phase III study investigating sacituzumab govitecan in the treatment of HR+/HER2- metastatic breast cancer. Future Oncol. 2020;16(12):705-715. doi:10.2217/fon-2020-0163

【19】  Starodub AN, Ocean AJ, Shah MA, et al. First-in-Human Trial of a Novel Anti-Trop-2 Antibody-SN-38 Conjugate, Sacituzumab Govitecan, for the Treatment of Diverse Metastatic Solid Tumors. Clin Cancer Res. 2015;21(17):3870-3878. doi:10.1158/1078-0432.CCR-14-3321

【20】  Núñez Abad M, Calabuig-Fariñas S, Lobo de Mena M, et al. Update on systemic treatment in early triple negative breast cancer. Ther Adv Med Oncol. 2021;13:1758835920986749. Published 2021 Jan 31. doi:10.1177/1758835920986749

【21】  Bardia A, Mayer IA, Vahdat LT, et al. Sacituzumab Govitecan-hziy in Refractory Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2019;380(8):741-751. doi:10.1056/NEJMoa1814213

【22】  Kalinsky K, Diamond JR, Vahdat LT, et al. Sacituzumab govitecan in previously treated hormone receptor-positive/HER2-negative metastatic breast cancer: final results from a phase I/II, single-arm, basket trial. Ann Oncol. 2020;31(12):1709-1718. doi:10.1016/j.annonc.2020.09.004

【23】  Tagawa ST, Balar AV, Petrylak DP, et al. TROPHY-U-01: A Phase II Open-Label Study of Sacituzumab Govitecan in Patients With Metastatic Urothelial Carcinoma Progressing After Platinum-Based Chemotherapy and Checkpoint Inhibitors. J Clin Oncol. 2021;39(22):2474-2485. doi:10.1200/JCO.20.03489

【24】  Heist RS, Guarino MJ, Masters G, et al. Therapy of Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer With an SN-38-Anti-Trop-2 Drug Conjugate, Sacituzumab Govitecan. J Clin Oncol. 2017;35(24):2790-2797. doi:10.1200/JCO.2016.72.1894

【25】  https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-sacituzumab-govitecan-advanced-urothelial-cancer

【26】  Bardia A, Hurvitz SA, Tolaney SM, et al. Sacituzumab Govitecan in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2021;384(16):1529-1541.