Neurology病例：Nasu-Hakola综合征
一名40多岁的斯里兰卡男子因轻微创伤而出现股骨骨折（图1）。
家庭成员的病史提示进行性认知能力下降。
检查显示间歇性欣快感，记忆力减退和失用症。
他有大小便失禁，但仍保留原始反应。CT（图2）显示萎缩伴额叶偏斜和基底节钙化。
图1：囊状骨背景下的股骨远端病理性骨折
图2 ：CT脑部扫描显示脑萎缩，脑室扩张和致密的基底节钙化（箭头）
考虑诊断为Nasu-Hakola综合征（多囊性脂膜性骨增生伴硬化性白质脑病）。
这种疾病的特征是额叶痴呆和广泛的骨骼囊性破坏。它来自DAP-12或TREM-2表面信号基因的突变。
Nasu-Hakola病(NHD)是一种独特而且罕见的疾病，主要临床特点是不断进展的早老性痴呆和全身多发性骨囊肿。
Tereyama和Jarvi分别于1961、1964年最先报道了此类病例。
1972年Hakola详尽描述了芬兰7个家系中的9位症状相似病例，并将此病命名为多囊性脂膜样骨发育不良并硬化性白质脑病(PLOSL)。几乎与此同时，Nasu报道了1例日本病例，所以此病被正式命名为Nasu-Hakola病。
现已证实NHD是一种常染色体隐性遗传病。
1临床特点
Nasu-Hakola病临床分为4期：
①潜伏期：病人处于长期无症状阶段直到成年早期。
②骨病期：首发症状多于20岁以后出现，少数人在10岁时即可发病。最早为疲劳后踝、腕关节的无力，随后由于长骨末端的囊性变而容易骨折，骨折可反复发生。X线显示：指/趾骨、掌骨/跗骨、腕骨及长骨的骨骺区骨皮质变薄，呈囊状扩张。部分病人的骨科症状轻微，常在出现神经系统症状后才被发现。
③神经系统症状期：症状出现于三四十岁，表现为进展性痴呆、前额叶综合征。失认、失用、运动性失语、记忆障碍、欣快、社交能力下降等是典型的症状。常可见痉挛性截瘫。亦可见锥体外系症状、肌阵挛、癫痫发作等。偶见麻痹性肠梗阻、巨结肠、尿失禁、阳痿。脑电图显示同步弥散的6～8Hz慢波。外周神经传导正常或呈运动-感觉神经病样改变。
④痴呆期：此期病人呈严重恶病质、癫痫发作，多死于35～45岁，死因常为肺部感染。在出现神经科症状后的平均生存期为10年，预后极差。
影像学改变：骨骼X线检示病变累及所有骨松质。长骨、膝盖骨、手/足的小骨的骨骺和干骺端均可见多发、对称的非扩张性囊肿，囊肿的边缘无硬化线。残余骨小梁沿纵轴排列。
病变区域显示99Tc摄取增加。皮质骨的骨密度减低是诊断本病不可缺少的重要依据。脑CT显示皮质和脑叶萎缩，基底节钙化，萎缩主要局限于额叶，偶可累及小脑。
MRIT2像上基底核(壳核、苍白球、尾状核、丘脑)呈低信号，脑室周围白质显示高信号，白质改变较为弥散，弓状纤维不受累，胼胝体变薄，脑室、脑沟扩大。
2病因与流行病学
迄今为止，全世界至少有160余例病人被诊断为Nasu-Hakola病。绝大多数来源于芬兰和日本。日本至少有84例病人确诊，芬兰30例。瑞典、挪威、美国等也有散发病例。本病在性别分布上没有差异。目前在国内尚未见报道。
膜脂性损伤和白质脑病的病因尚不清楚。
目前存在2种假设：血管理论和代谢异常理论。
血管理论认为：膜囊性病变是由于血管发育不良而导致的缓慢进展的(骨)脂肪坏死，在中枢神经系统则引起脱髓鞘和胶质增生。此观点已经同位素方法所证实。
代谢异常理论则认为白质脑病的主要病理生理机制是原发性内皮代谢异常，血管壁损伤，血-脑脊液屏障被破坏，从而导致严重的血管源性脑水肿。但是，上述病理改变和脑水肿究竟是原发损伤，还是继发于癫痫发作，尚需进一步证实。
3病理学
骨和脂肪组织：膜脂质代谢障碍是脂肪组织坏死的一个特殊形式。在组织学上，把这种异常称为膜囊性变。主要包括两方面：囊腔内被三酰甘油和1～2mm的膜充填。后者呈自身免疫荧光阳性、嗜伊红细胞阳性和PAS染色阳性。这些膜状和片状物是由糖类、脂质、磷脂、脂肪酸结晶、羟磷灰石结晶和成胶原的结缔组织构成的。在冰冻涂片上，膜和膜内容物均为苏丹-Ⅲ染色阳性。电镜下，膜呈双层结构，内层为较薄的致密磷脂样物质。在冰冻涂片上，膜和膜内容物均为苏丹-Ⅲ染色阳性。电镜下，膜呈双层结构，内层为较薄的致密的磷脂样物质。它们由弯曲的微管和一些囊状结构聚集而成，垂直于表面排列，其内充满三酰甘油，可能是脂肪细胞膜崩解的最后产物。外层由无定形物组成，推测可能是来自脂肪细胞或stromal细胞间隙中无定形物的积聚导致邻近脂肪细胞的变性、坏死。常可见小动脉的管腔闭塞，肌层几乎完全损坏，内弹力层变厚。
中枢神经系统：肉眼观：额叶白质萎缩性硬化，胼胝体萎缩，脑室扩大。皮质受累较少。镜下：可表现为脑白质营养不良或硬化性白质脑病，以后者更为常见，可见髓鞘和神经纤维脱失，显著的胶质增生和脱髓鞘，病变主要局限于皮质下白质。基底节退化，钙盐沉着，以苍白球和壳核为著。大脑半球、小脑和脑干白质可见神经轴突营养障碍(轴突肿胀，可见平野小体)。部分病人的腓肠神经活检显示既有轴突退化也有节段性脱髓鞘。额叶和颞叶深部白质的小血管或毛细血管壁发生改变，被海绵样变性组织包围。
其他部位：营养障碍也可见于直肠黏膜、肝窦、肺泡间隔。直肠黏膜的典型组织细胞浸润可作为诊断依据。
4生物化学和分子遗传学与基因诊断
囊腔内积聚的脂质中95%～98%是三酰甘油和游离脂肪酸。必需脂肪酸和不饱和脂肪酸的比例明显下降。脑组织中脂类物质的总量降至正常的一半。游离脂肪酸占中性脂肪酸的15%。
NHD是一种常染色体隐性遗传病，多数学者认为病变位于19q13.1上的DAP12基因。随着基因学研究的进展及确诊病例的不断增多，又发现TREM2是NHD的第2个致病基因。
DAP12基因是一个跨膜受体，广泛存在于自然杀伤细胞、粒细胞、单核/巨噬细胞表面，在传递活性信号中发挥重要作用。Kaifu等成功地建立了DAP12基因缺失的小鼠模型，这些小鼠同样出现了骨囊肿和丘脑组织的脱髓鞘。病理切片发现，在丘脑附近有大量未成熟的少突胶质细胞，同时骨切片显示破骨细胞发育不成熟，这些都提示DAP12基因缺失最初的病理变化为少突胶质细胞向成熟的髓鞘形成细胞分化的过程受阻，破骨细胞成熟障碍。
TREM2是一种细胞膜上的免疫球蛋白样受体，它可在体外与DAP12/KARAP结合，激活单核细胞来源的破骨细胞。在TREM2缺陷病人体内破骨细胞分化严重阻滞，大量未成熟的破骨细胞积聚，骨吸收障碍。提示TREM2基因在单核髓样前体细胞分化为多核细胞的过程中具有重要作用。
Paloneva证实NHD系DAP12和TREM2突变所致。DAP12与细胞膜上的TREM2受体相结合，在单核-巨噬细胞系统的分化过程中具有重要作用。中枢神经系统内DAP12基因的表达见于小胶质细胞的活化和巨噬细胞的分化。在骨组织，则在破骨细胞的分化过程中发挥作用。由于DAP12或TREM2基因缺陷，破骨细胞分化延迟、减少，导致骨再吸收、骨塑形过程障碍，从而形成临床可见的骨囊肿。
5鉴别诊断和治疗
当同时出现上述神经科和骨症状时，诊断相对容易一些。
临床上，NHD患者的痴呆症状与阿尔兹海默病或Pick痴呆相似，所以常常被误诊为后两者。此外，本病尚须与多系统硬化，异染性脑白质营养不良，CJD等疾病相鉴别。骨损害常与脂肪累积症和甲状旁腺功能亢进相混淆。神经轴突的营养不良与神经轴突白质脑病的病理改变类似。
对于那些存在不能解释的早老性痴呆患者均应对典型部位(腕、膝、踝)行常规X线检查。与NHD相比，脑腱性黄瘤病患者的脑组织内可见相似的膜囊性改变。
目前对本病尚无特异性治疗，综合各家报道均为对症处理。