IgG4相关性硬脊膜炎致脊髓压迫1例报告并文献复习
脊髓压迫症是由椎管内占位性病变引起的脊髓受压综合征，可导致脊髓不同程度损害及椎管梗阻，脊神经根和血管也可不同程度受累。其病因以肿瘤和炎症等最为多见。
IgG4相关性疾病(IgG4-related disease，IgG4-RD)以硬脊膜炎致脊髓压迫症为首发症状罕见。IgG4-RD并无特异的临床表现，主要表现为局部压迫症状和相应受累器官或组织的功能障碍，由于其涉及的系统、器官和组织广泛而又各具特点，缺乏特异性，临床工作中由于对此病认识不足，易致漏诊误诊。
本报告回顾性分析我科收治的1例IgG4相关性硬脊膜炎致脊髓压迫患者的诊治经过并文献复习，旨在提高临床医师对IgG4-RD累及中枢神经系统的认识。
患者，男，39岁，农民。因“后背疼痛感15d，排尿困难3d，加重伴双下肢无力2d”入院。
入院前15d搬运农作物后夜间出现后背疼痛，否认拉伤，不剧烈，非撕裂样，活动时明显，未在意。入院前3d出现排尿困难，用力尚可将尿排出，伴双下肢无力，尚可走路。入院前1d症状加重，不能走路及排尿。病程中大便如常，饮食睡眠尚可。
既往史：体健，无牛羊接触史，否认结核病及接触史。
入院查体：神清语明。脑神经未见异常，四肢肌张力正常，双上肢肌力5级，双下肢肌力3级，第2胸椎棘突压痛，无叩击痛，颈前屈时根痛(+)，双侧T12水平以下痛觉减退，右侧鞍区痛觉减退，双下肢关节位置觉及运动觉差，腹壁反射及提睾反射消失，双侧踝阵挛阳性(+)，左侧Hoffmann征可疑阳性，右侧Hoffmann征阳性，左侧Babinski征及Chaddock征阳性，右侧Babinski征及Chaddock征可疑阳性，颈项无抵抗，Kernig征阴性。
入院次日患者双下肢无力加重，双下肢肌力2级，双侧T8水平以下痛觉减退，双侧Hoffmann征阴性，双侧Babinski征及Chaddock征阴性。
颈胸椎MRI平扫加增强：颈5至胸4椎水平脊髓前后缘条状高信号(见图1)。
腰椎穿刺：压力130mmH2O，略淡黄色清亮脑脊液，蛋白2.7G/L，糖、氯正常，潘氏反应，白细胞31×106/L，红细胞400×106/L，98%淋巴细胞，7%单核细胞，脑脊液免疫球蛋白IgG 718.0mg/L，脑脊液结核菌涂片、结核抗体IgG：阴性，脑脊液布鲁氏菌PCR定量、凝集：阴性。
入院后曾予甲泼尼龙1000mg静点，但考虑脊髓髓外硬膜下改变，病变性质暂不除外血肿或结核引起，应用激素2d后停用激素，同时试验性抗结核治疗，5d后患者病情无明显好转并有所加重。
再次复查胸椎MRI发现：胸1~3节段脊髓萎缩；胸1~胸4脊髓内异常信号；胸1~胸6椎体水平硬膜囊前后缘异常强化影。
此时患者双下肢肌力0级，考虑患者脊髓受压改变较前加重，转入神经外科行椎管内占位性病变切除术。
术中见椎管内硬膜外广泛分布“橡胶皮样”组织，触之硬韧，暴露硬脊膜，硬脊膜张力极高，无搏动。进一步将硬脊膜纵行剪开后，剪断悬吊硬膜，见硬膜下亦广泛分布同性状“橡胶皮样”组织，此层组织呈环形卡压脊髓，脊髓明显被挤压变细，无搏动，其表面有多处压迹。将硬膜下的此层占位予以切除，并行椎管减压术，并同样处理及切除该处硬膜外及硬膜下病变。
术后查体：神清语明，脑神经未见异常，四肢肌张力正常，双上肢肌力5级，双下肢肌力0级，T4以下水平痛觉减退。右侧鞍区痛觉减退，双下肢关节位置觉及运动觉差，双侧Babinski征及Chaddock征阳性。
组织病理学检查：送检纤维脂肪组织内慢性炎细胞弥漫性浸润，其中可见大量浆细胞浸润(见图2)。
免疫组化标记显示：多量浆细胞表达IgG及IgG4，局部IgG4阳性数>10个/10hEP；血管周围可见多量簇状分布的组织细胞增生，散在多核巨细胞，免疫组化标记显示CD68(+)、CD1α(-)；考虑为IgG4相关的硬化性疾病，伴组织细胞增生。
免疫组化结果：S100(散在+)，CD1a(-)，CD68(+)，MPO(-)Ki-67(+30%)，CD138(+)，CD20(灶状+)，CD3(+)，79α(部分+)，CK-pan(-)，Kappa(+)，Lambda(+)。
图1 颈胸椎平扫加增强
A：颈5至胸4椎水平脊髓前后缘长T1WI信号；B：颈5至胸4椎水平脊髓前后缘短T2WI信号；C：颈7至胸4水平脊髓压脂像异常信号；D：颈5至胸4椎水平脊髓前后缘异常强化影
图2:组织病理学检查
A、B所示纤维脂肪组织内慢性炎细胞弥漫性浸润，其中可见大量浆细胞浸润
血清实验室检查：免疫球蛋白IG41.050G/L，红细胞沉降率：120 mm/1h，C反应蛋白：115mg/L。
患者术后结合病理诊断为：脊髓压迫症(IgG4相关性硬脊膜炎)。改用激素治疗(见表1)，应用激素后2d查体：左下肢肌力0级，右下肢肌力1级。
患者应用240mg激素3d时红细胞沉降率为65 mm/1h，延长至6d红细胞沉降率为28 mm/1h，同时考虑应用免疫抑制剂，但患者本人拒绝并于120mg甲强龙应用3d时出院，嘱咐其出院后口服甲泼尼龙，监测红细胞沉降率和C反应蛋白。使用小剂量激素维持治疗。
出院时患者左下肢肌力1级，右下肢肌力2+级，双下肢肌肉萎缩明显，双侧T4水平以下痛觉减退，深感觉差，双侧踝阵挛阳性，双侧Hoffmann征阳性，双侧Babinski征及Chaddock征阳性。
出院后多次电话随访，激素每周减4mg，现病情稳定无加重。
表1:甲强龙剂量与红细胞沉降率及C反应蛋白变化
2.1 IgG4-RD发现与诊断标准
IgG4相关性疾病的提出需要追溯到1961年，Sarles等研究发现某些慢性胰腺炎的发病机制可能与自身免疫相关。1995年Yoshida等首次提出自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitisAIP)。2001年AIP与IgG4阳性浆细胞的关系第一次被提出，2003年由Kamisawa等首次提出IgG4系统性疾病的概念，2010年《Autoimmun Rev》杂志将其命名为IgG4相关性疾病(IgG4-RD)。
IgG4-RD一般累及老年(>50岁)，男性为主。主要特点包括5个方面：
(1)可累及多系统器官的系统性疾病；
(2)单个或多个器官系统受累的纤维增生或硬化；
(3)广泛的IgG4阳性淋巴细胞-浆细胞浸润(IgG4+浆细胞/IgG+浆细胞>40%)；
(4)血清IgG4水平增高(>1350mg/L)；
(5)糖皮质激素治疗有效。
迄今尚无大规模流行病学资料，全世界仅日本学者报告其发病率为(2.8~10.8)/100万，临床尚缺乏统一的诊断标准。日本学者Okazaki等于2011年提出了IgG4-RD的综合诊断标准：
(1)临床发现单个或多个器官存在弥漫性或局限性肿胀或肿块；
(2)血清学检查提示血清IgG4水平升高(≥1350mg/L)；
(3)组织学检查提示，A明显的淋巴细胞及浆细胞浸润、纤维化，无明显中性粒细胞浸润；B IgG4阳性浆细胞浸润(>10个/高倍视野)和(或)IgG4阳性浆细胞/IgG阳性浆细胞>40%；C席纹状或漩涡状纤维化；D闭塞性静脉炎。
如出现下列情况即可诊断IgG4-RD：(1)+(2)，(1)+(3)A、B，(2)+(3)A、B或(3)A~D。本病例符合(1)+(3)A、B。
大多数IgG4-RD的患者血清IgG及IgG4都会升高，但也有文献报道有30%的患者IgG并不升高，另有研究表明有8%的患者血清IgG4不升高。仅有血清IgG及IgG4升高并不能诊断IgG4-RD，IgG4阳性浆细胞浸润或血清IgG4水平升高可有助于诊断，但并非唯一指标。对于IgG4-RD的诊断需结合临床表现、实验室检查、影像学特征及组织学进行综合评估。诊断IgG4-RD的金指标是病理组织学和免疫组织化学。
本例送检组织中有多量浆细胞增生，且多量表达IgG4、IgG4阳性细胞>10个/高倍视野，支持IgG4-RD诊断。
2.2 鉴别诊断
2.2.1 韦格纳肉芽肿(Wegener Granulomatosis，WG)
两者均可累及多个器官，而且病变部位IgG4阳性的浆细胞均增多。WG也可以出现慢性血管炎、类似于闭塞性静脉炎，特别是急性期经过治疗后才取活检的患者。但是WG的本质是血管炎，临床常常较为凶险，出现三联征：鼻及鼻窦、肺和肾脏联合发病。血清ANCA阳性，常伴有贫血、中性粒细胞浸润为主的急性血管炎及肉芽肿性血管炎等病变，伴有实质的坏死及肉芽肿的形成。根据患者病情及相关辅助检查可排除该诊断。
2.2.2 淋巴瘤
IgG4-RD需注意与淋巴浆细胞丰富的淋巴瘤相鉴别，特别是边缘带B细胞淋巴瘤、低级别的滤泡型淋巴瘤和骨外浆细胞瘤。病灶中淋巴细胞有异型性，免疫组织化学发现成片的淋巴细胞CD20阳性，有轻链k或者λ限制性表达要考虑淋巴瘤的诊断。根据患者病理报告可排除。
2.3 IgG4-RD致脊髓压迫的诊断难点
检索发现IgG4-RD致颈胸段脊髓压迫的病例极为少见。由于IgG4-RD临床表现缺乏特异性，患者在就诊时可能已出现脊髓受压症状，亟待有效的治疗方法解除压迫或缓解症状，为快速临床诊断和治疗带来困难。
对于病程较短，起病较急或已发现其他器官受累的患者，实验室检查血清IgG4升高，排除其他可能引起IgG4水平升高的因素外如未分化结缔组织病等，应将IgG4-RD放在首要考虑的位置。影像学检查因其缺乏特异的影像特征，易发生误诊。
2.4 IgG4-RD治疗
所有有症状的、活动性IgG4-RD患者均需要进行治疗，部分需紧急治疗。
对于所有活动的、初治的IgG4-RD患者，除非患者存在糖皮质激素治疗的禁忌证，首选糖皮质激素进行诱导缓解。
对于部分(而非全部)IgG4-RD患者，糖皮质激素单药治疗最终可能无法控制病情，且长期使用糖皮质激素会对患者造成严重的不良反应，所以在初始治疗时部分患者需要在糖皮质激素基础上联合使用免疫抑制剂。
诱导缓解治疗使患者达到临床缓解后，维持治疗可以使部分患者获益。如果IgG4-RD疾病复发，可再次起始糖皮质激素治疗，而对于复发患者，再次治疗应考虑联合免疫抑制剂。
总之，IgG4-RD累及中枢神经系统由于缺乏特异的临床表现、影像学特征和IgG4血清学检查，常需依赖病理组织学和免疫组织化学检查确诊，临床诊治困难。
本例IgG4-RD以硬脊膜炎致脊髓压迫症为首发症状的罕见，因其病情发展较快，致严重的神经功能损害，及早手术解除压迫，尽量减少患者神经功能损害，同时结合病理明确诊断、及时全面的综合治疗对患者的康复有益。
故临床见脊髓压迫症患者，又不能由常见疾病解释的，应想到此病，尽早完善血清IgG4及可获得的组织病理以明确诊断。随着对该疾病认识的逐步深入，亟需建立一个完整统一的诊段思路和有效的治疗方案，以对疾病的预后进行较精准的评估(见图3)。
图3:IgG4-RD诊疗思路