复发性多软骨炎合并自身免疫性脑病一例
复发性多软骨炎（relapsing polychondritis，RP）是一种罕见的、病因不明的自身免疫性疾病，其病变主要累及耳、鼻、眼、咽喉、气管、关节、心脏瓣膜等器官及血管等结缔组织；RP合并中枢神经系统病变更是罕见。我们报道1例RP合并自身免疫性脑病患者，并通过相关文献分析，以提高对其临床表现、诊断、鉴别诊断及治疗的认识。
临床资料
患者男性，45岁，主因“记忆力下降、情绪不稳2个月，加重2周”于2016年11月17日入我院。患者2个月前无明显诱因出现记忆力下降，主要表现为近记忆力下降，远记忆力尚可，伴情绪紧张、低落、恐惧，伴视物模糊、结膜充血，至外院给予对症治疗（具体不详），效果差。2周前患者感冒后自觉上述症状较前加重，再次至外院行头颅MRI平扫及增强提示双侧颞叶、海马及左侧基底节区异常信号，增强未见明显强化（图1-4）；头颅MRA提示脑动脉硬化改变。腰椎穿刺（2016年11月14日）提示压力200mmH2O（1mmH2O=0.0098kPa），无色透明，白细胞14×106/L，红细胞32×106/L，皱缩红细胞30%，蛋白阴性，葡萄糖及氯化物正常；脑脊液病毒、寄生虫、结核分枝杆菌、隐球菌、肿瘤标志物检查阴性；抗双链DNA抗体、抗中性粒细胞胞质抗体、抗核抗体等均未见明显异常；甲状腺功能及抗体提示血清游离甲状腺素161pmol/L，甲状腺球蛋白抗体大于500IU/ml；按“病毒性脑炎”给予抗病毒治疗，效果差，为进一步诊治来我院。既往史：患者1年前曾因反复双耳红肿、疼痛诊断为RP，未规律治疗。体检：双眼结膜充血、表面血管迂曲，双耳皮肤增厚、色素沉着（图5），无红肿、压痛等。神经系统检查：意识清楚，近记忆力减退，远记忆力正常，理解力、计算力、判断力、定向力正常，脑神经检查未见明显异常。四肢肌力Ⅴ级，深浅感觉、共济运动未见明显异常，双侧病理征阴性，脑膜刺激征阴性。MMSE评分26分（患者高中文化程度）。入院后完善相关检查，血常规提示中性粒细胞81.3%，肝肾功能未见明显异常，红细胞沉降率44mm/h，C反应蛋白（CRP）11.20mg/L，降钙素原正常，血清病毒抗体检查提示EB病毒IgG及巨细胞病毒IgG阳性，血清肿瘤标志物阴性，抗Hu、抗Ri、抗Yo均为阴性。入院后初步诊断为颅内感染，单纯疱疹病毒感染可能性大，遂给予抗病毒治疗，治疗1周后患者症状改善不明显，于2016年11月23日再次复查腰椎穿刺，提示压力190mmH2O，白细胞数6×106/L、红细胞6×106/L，蛋白阴性，葡萄糖及氯化物正常；脑脊液病毒、寄生虫、结核分枝杆菌、隐球菌、肿瘤标志物检查阴性，抗N-甲基-D-天冬氨酸受体、抗α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸受体、抗接触蛋白相关样蛋白2、抗富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1、抗γ-氨基丁酸B型受体检查均阴性。患者双眼结膜充血、双耳皮肤增厚，请风湿免疫科会诊后，给予肺部多层螺旋CT扫描及支气管成像提示未见明显异常；全身PET-CT检查提示双侧颞叶、左侧基底节区多发放射性增高影；耳部软骨组织病理活体组织检查（活检）提示淋巴细胞、中性粒细胞浸润（图6）。结合患者的既往RP病史、影像学表现、实验室检查结果及抗病毒治疗症状改善不明显，考虑患者为RP合并自身免疫性脑病；遂给予甲泼尼龙大剂量冲击治疗并逐渐减量，减至口服60mg/d时加用环磷酰胺100mg/d口服，患者近记忆力、情绪不稳较前好转，MMSE评分28分，于2016年11月30日复查头颅MRI提示双侧颞叶、双侧基底节区病变，病变范围较前缩小（图7，8）。复查红细胞沉降率20mm/h，CRP正常。患者好转出院。
讨论
RP病因及发病机制尚不明确。有研究结果表明在急性期RP患者血清中可检测到II型、IX型和XI型胶原抗体，还有一些针对软骨的如寡基质蛋白和Matrilin-I抗体。中枢神经系统参与RP是很罕见的，虽然发病机制仍不可知，但似乎也与自身免疫相关；在RP合并脑炎患者的血清及脑脊液中可检测到抗谷氨酸2受体抗体和中性鞘糖脂的自身抗体。病理改变主要为血管炎，组织活检显示血管周围淋巴细胞浸润，并伴有神经细胞死亡和胶质细胞增生，但这些特征不具有特异性。
RP临床表现与受累部位有关，依据Mcadam诊断标准（Mcadam征）：（1）双耳软骨炎；（2）非侵蚀性多关节炎；（3）鼻软骨炎；（4）眼炎，包括结膜炎、角膜炎、巩膜炎、浅层巩膜炎及葡萄膜炎等；（5）喉和（或）气管软骨炎；（6）耳蜗和（或）前庭受损，表现为听力丧失、耳鸣和眩晕。具备上述标准3条或3条以上者，并由活检组织病理学证实可以确诊。这些标准由Damiani和Levine于1979年修正，认为满足以下条件之一可诊断RP：（1）3条或3条以上Mcadam征表现；（2）1条Mcadam征表现加上病理学证实；（3）2条Mcadam征表现且对激素或氨苯砜治疗有效。本例患者临床表现为双耳软骨炎、双眼结膜炎，耳部软骨组织病理提示淋巴细胞、中性粒细胞浸润，且患者症状反复出现，对激素治疗有效；符合RP的诊断标准。
临床上RP合并中枢神经系统损害，其临床表现多种多样。研究发现，无菌性脑膜炎或脑膜脑炎最常见，表现为认知功能障碍、精神行为异常、癫痫、定向障碍等；也可累及脑神经，以V、VI、VII脑神经受累常见；病变累及颅内血管时可出现脑梗死、颅内动脉狭窄、脑动脉瘤等。本例患者临床表现除耳、眼部症状外，突出表现为认知功能下降伴有精神行为异常，虽然自身免疫性脑病及副肿瘤综合征均会出现精神行为异常，但患者Hu-Yo-Ri抗体均为阴性，结合患者腰椎穿刺结果，考虑患者为RP合并自身免疫性脑病。
RP合并中枢神经系统病变影像学MRI病灶常分布于颞叶、额叶、脑室旁白质和基底节区，表现为长或等T1、长T2信号。该患者头颅MRI提示双侧颞叶、海马、基底节区受累，主要累及边缘系统，随着大剂量激素的应用，复查头颅MRI病灶范围较前缩小。近年来，PET-CT在RP中的应用越来越广泛，其能够早期诊断，评估疾病活动程度，现已成为诊断RP的重要手段之一；研究发现RP患者行PET-CT检查时可在病变部位发现造影剂的浓集。本例患者入院后行PET-CT检查，出现双侧颞叶、基底节区病灶处造影剂的浓集，与国外文献报道一致。
RP合并中枢神经系统病变脑脊液检查结果提示非特异性炎症表现。本例患者虽然最初脑脊液中检测出皱缩红细胞，但因皱缩红细胞数量较少，腰椎穿刺后送检时间不确定，且第2次腰椎穿刺脑脊液中未见皱缩红细胞，故难与腰椎穿刺损伤相鉴别。如需进一步确诊是否有病理性出血，可在腰椎穿刺后检测立即送检的脑脊液中是否含有吞噬细胞，此方法较脑脊液中有无皱缩红细胞更为准确、客观。
RP合并中枢神经系统病变的治疗，因其临床病例罕见，目前尚无标准化的治疗方案，主要是经验性治疗。大剂量的糖皮质激素冲击是治疗的主要方法，然后口服泼尼松维持。但是糖皮质激素治疗过程中减量过快时容易产生复发倾向，对于糖皮质激素难治或需长期口服糖皮质激素患者，可联合二线药物免疫抑制剂如环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等。近年也有报道，对糖皮质激素及免疫抑制剂应答不佳的患者，使用肿瘤坏死因子拮抗剂英夫利昔单抗可得到满意疗效。本例患者诊断明确后给予大剂量甲泼尼龙冲击，3d递减，患者症状逐渐好转，考虑患者既往有反复复发病史，给予联合环磷酰胺治疗，并动态随访患者病情变化。
总之，RP合并中枢神经系统病变是临床上很罕见的情况，诊断具有挑战性，在临床工作中需提高对此病的认识。对于疑诊病例，应尽快完善脑脊液、头颅MRI等相关检查。早期诊断、早期大剂量糖皮质激素和免疫抑制剂治疗能够最大程度地阻止疾病的进展，减少永久性的神经系统损害。