抗癌免疫针PD1打下去 究竟有没有生效？

华哥论事公众号，数年前起，便开始科普欧美PD1单抗治疗方面的资讯，远远早于中国大陆药监2018年11月才批准引进。PD1单抗和PD-L1单抗，是肿瘤的免疫治疗领域中最大的突破。

PD1单抗的低毒、慢热和长效，华哥肉瘤群里，病友们已经深深体会到。

低毒，是指相对于化疗，副作用发生的比例，低一些。

慢热，是指一针一针地注射，要达到肿瘤影像学上的明显缓解，时间很慢。

长效，是指一旦起效，疗效维持时间长，甚至一小部分幸运儿临床治愈。

欧美已经上市了3款PD-1单抗和3款PD-L1单抗。中国大陆批准上市了三款国产PD1单抗（君实、信达和恒瑞）和两款进口PD1单抗（K药和O药），还有更多的国产PD1和进口的PD-L1仍在申请上市。

PD1单抗昂贵且暂没有纳入医保，这样一来，起效慢，就让人备受煎熬：有效吗？没效吗？不想坚持了，又怕失去临床治愈的机会，坚持使用吧，已经N针了，仍不能判断有效无效，真是急坏了人！

使用前，手术或穿刺取的肿瘤组织，检测的PD-L1、MSI或MMR，和TMB，预测PD1单抗，能起效的概率大小，但是，那毕竟是预测和可能性的概率，对于已经用药了，有什么办法，能够快速知道，是否起效呢？

先科普一下：

PD1单抗最终起效的金标准，是影像学，CT或MR，肿瘤是进展还是缩小甚至消失。

对腺泡肉瘤ASPS，单用PD1，一般在二三个月（四针K药）左右，CT比照用药前后的肿瘤病灶，便基本可判断是否起效。

PD1起效后的停药标准是：肿瘤CR，统统消失了，或者PD1用足了两年。否则，应该持续使用，除非，被副作用逼停，包括费用副作用。

01 PD1治疗前后，外周血中CD8阳性T细胞中，Ki67阳性细胞的比例变化，可以预判PD-1抗体是否起效

2019年3月，《自然医学》杂志发表了，宾夕法尼亚大学的Tara C. Mitchell教授，领衔的一项新辅助PD-1抗体临床试验：

针对局部晚期恶性黑色瘤患者，先接受一次PD-1抗体治疗，3周后安排手术治疗，手术后3周左右接受辅助的PD-1抗体治疗。

一共有29名患者入组了这项临床研究。结果显示：

1、手术前注射了一针PD-1单抗治疗，手术后 拿肿块组织进行病理学检测，27名疗效可精确评价的患者中：

5名患者肿瘤已经完全被消灭，

3名患者肿瘤残留小于10%。

只接受一针PD-1单抗治疗，30%的患者明显起效。这表明：对于那些对PD1敏感的人群，免疫治疗的疗效是惊人的，一针就可以搞定了。

那些一针没有搞定的病人，手术后，又安排了PD-1单抗，巩固治疗。随访时间超过3年，有超过60%的病人依然是无瘤状态，PD1的预防复发转移效果不错！

2、再次深入分析，PD-1单抗，新辅助治疗起效的关键，是外周血及肿瘤组织中预存的肿瘤特异性淋巴细胞大量扩增并迁移到肿瘤病灶，从而发挥抗癌作用。

这项推论，可以从淋巴细胞上PD-1、CTLA-4、TIM-3等分子标志物的表达，增殖能力代表性标志Ki-67指数的升高，以及肿瘤组织中淋巴细胞，也就是TIL的增多，来形象而客观地反应出来。

3、该研究团队，开发出一套，超早期预测PD-1疗效的血液检测的办法：

通过检测PD-1治疗前和治疗后1-3周，外周血中CD8阳性T细胞中，Ki67阳性细胞的比例变化，可以预判PD-1抗体是否起效。

起效的病人，Ki67阳性的CD8 T细胞比例明显增加。而未起效的人群，该细胞亚群变化不大。

血液中特定细胞亚群，比如Ki67阳性CD8T细胞，PD-1阳性T细胞等，在治疗前后的变化，这类检测，需要利用特定抗体，使用流式细胞技术，费用比较昂贵。

02 血液中白介素8，IL-8的浓度变化，能早早预判PD1是否起效

IL-8，是肿瘤组织中释放出来的重要的细胞因子，其浓度与肿瘤负荷、免疫反应的剧烈程度均相关。

PD-1单抗使用后，如果起了效，肿瘤被杀伤，释放的IL-8会大幅下降。利用外周血中IL-8浓度的变化，可以较早地预判PD-1抗体是否起效。

这样的理论推测，近期得到了临床试验的证实。西班牙的Ignacio Melero教授纳入了63名接受PD-1的K药或者O药治疗的晚期恶性黑色素瘤和晚期肺癌患者，在PD-1抗体治疗前及治疗过程中，连续性地检测了患者外周血中的IL-8的浓度。他们发现：

29名晚期恶性黑色素瘤患者，14名患者客观有效，肿瘤达到客观缓解时，IL-8的浓度比基线时明显降低，从63pg/ml降低到了17.4pg/ml；而当PD-1抗体耐药后，IL-8的浓度又再次上升，达到132pg/ml。

在PD-1抗体治疗无效的13位病友中，IL-8是一直上升的，从45pg/ml上升到了85pg/ml。

类似的规律在19名肺癌患者中，也成立。

其次，该研究小组选择9.2%作为IL-8浓度变化的阈值：

接受PD-1抗体治疗后，IL-8浓度下降超过9.2%，那么有很大的概率，药物会起效；IL-8浓度不降反升，升高超过9.2%，那么有很大概率，药物无效。

利用这样一个标准，在入组的63名患者中，超过90%的患者，PD-1是否会起效，都在用药后很早就被成功预测。

03 ctDNA浓度表达 精准反应肿瘤负荷 提前预判PD1疗效

肿瘤的发生，是不断累积的致癌突变。通过检测血液中突变基因的浓度，ctDNA，可以非常精准地反应肿瘤的负荷。肿瘤越大，血液中致癌突变的ctDNA浓度越高，肿瘤越小，血液中致癌突变的ctDNA浓度越低。

接受PD1单抗治疗后，如果药物起效，肿瘤负荷会减少，那么血液中致癌突变的浓度也会下降，如果药物没有起效，血液中ctDNA浓度不会明显下降甚至会有所上升。

日本入组14名接受O药治疗的肺癌患者，相关研究试验，通过比对治疗前和治疗2周后ctDNA浓度变化，比如EGFR和TP53的ctDNA浓度，来预判O药的疗效，发现这种预判100%准确。

病人只有14例，但是能做到百发百中的预测，十分惊人。

肉瘤，尤其是腺泡状软组织肉瘤，血液之中致癌标志物，浓度极低，能否也通过检测患者外周血中的突变基因浓度，ctDNA，来预判PD1的疗效呢？理论上如果检测仪器足够精密，应该也行。

不知道实战中，用一套什么样的指标，来帮助患者及时知道PD1单抗，是否起效，让PD1的治疗更加精准。