淮阴师范学院卢明祝课题组：非活化烯烃的反马氏Hiyama型氢芳基化反应
相比有机锌、镁、锡与硼等有机金属试剂，有机硅试剂具有对环境污染小、稳定性高易保存、官能团兼容性好以及反应操作简便等优势。自20世纪80年代，Hiyama等人首次利用TBAF等含氟离子试剂作为活化剂，报道了有机硅试剂参与反应以来，利用有机硅试剂在钯或镍催化下进行Hiyama偶联反应已成为构建C–C键的重要方法之一。烯烃作为一类廉价易得且用途广泛的化学原料与合成砌块，由于其独特的反应活性，烯烃碳-碳双键选择性的官能化反应一直都是有机化学研究的热点问题。然而，目前报道的有机硅试剂参与的氢化芳基化反应多为由吸电子基团或共轭基团活化的双键官能化反应，非活化烯烃的分子间官能化仍是极具挑战性的研究课题。要实现非活化烯烃官能化反应须探索开发新的研究策略，提高催化反应活性、控制反应区域选择性以及抑制β-H消除等副反应。近日，淮阴师范学院卢明祝课题组和新加坡南洋理工大学罗德平教授课题组合作，利用双齿导向基配位策略在该领域取得了新的突破，实现了惰性非活化烯烃与有机硅试剂分子间的反马氏Hiyama型氢化芳基化反应，相关研究成果发表在近期的Org. Lett.上（Org. Lett. 2020, 22, 9022-9028）。
该课题组主要从事过渡金属催化有机硅试剂参与的偶联新反应研究。最近，其课题组利用廉价易得的乙酰丙酮钴(III)催化，实现了金属钴与（杂）芳基烷氧基硅烷转金属化，发展了导向钴催化的Hiyama-型碳氢键官能化反应，合成了一系列结构多样化的2-芳基吲哚衍生物，并成功应用于部分复杂分子后期结构修饰（Org. Lett. 2020, 22, 2663-2668）。在上述工作基础上，该课题组进一步利用双齿8-氨基喹啉导向基配位策略，实现了氧化还原中性条件下的钯催化有机硅试剂参与的非活化惰性烯烃的区域选择性氢化芳基化反应，合成了超过70种具有潜在药用价值的远程γ-芳基羧酸衍生物。该合成方法的底物适用范围较广，对于结构多样化的单取代、多取代（杂）芳基硅烷以及大位阻惰性烯烃均可实现；反应具有良好的化学选择性和区域选择性，并可实现克级规模合成，8-氨基喹啉导向基也极易于后期脱除。
图1：研究方法的突破及应用
（来源：Org. Lett.）
首先，作者选用8-氨基喹啉导向的惰性烯烃1a与苯基三甲氧基硅烷作为模板底物进行反应条件优化（图2），以10 mol%醋酸钯为催化剂、氟化银为活化剂以及廉价易得的水作为氢质子源，得到13%的收率。进一步考察不同活化剂以及溶剂最终将目标产物3a的分离产率提高至82%，降低反应温度或催化剂用量不利于反应进行。除8-氨基喹啉辅助基团外，其它常见的单齿或双齿导向基团均无法得到目标产物。
图2：反应条件优化
（来源：Org. Lett.）
在筛选出最佳反应条件后，作者详细考察了不同（杂）芳基硅烷底物的适用范围（图3）。首先不同类型苯基硅烷考察发现：二或三烷氧基芳基硅烷能很好地参与反应，其它类型的芳基硅烷均难以进行；多种具有不同的吸电和供电基团的单取代、双取代或三取代的芳基三烷氧基硅烷具有较高的反应收率；另外，对杂芳烃硅烷如噻吩、苯并噻吩或苯并呋喃反应也能较好进行，得到中等收率。该类反应对具有大位阻芳基硅烷的反应活性较低（3ap）。
图3：底物拓展范围
（来源：Org. Lett.）
随后，作者对多种取代未活化惰性烯烃的γ-位氢芳基化反应进一步考察，各种末端或非末端的惰性烯烃，反应均能以中等至良好的收率合成结构多样化的氢化芳基化目标产物；在末端γ-位有大位阻取代基如叔丁基时，反应仍可有效进行并实现较高收率；但底物中β-位有甲基取代时，反应收率下降较多（4e）。
作者发现将该反应扩大到克级规模时，仍能以76%的收率得到相应的产物，充分证明了该反应的实用性。另外，8-氨基喹啉导向基可在不同条件下进行脱除，以极高收率得到对应的γ-芳基丁酸或丁酯（图5）。
作者对该反应机理进行了初步探究（图6），通过调节不同导向基团发现：双齿8-氨基喹啉对该反应的顺利进行极其重要； 产物氢/氘攫取实验说明了该反应质子化脱钯步骤的可逆性。此外，氘代实验发现仅在产物的γ-位上氘，也充分证实该反应是通过五-元环钯中间体进行的。
图6：催化机理研究
（来源：Org. Lett.）
最后，作者推测可能机理如下（图7）：首先二价钯(II)与底物络合配位；芳基硅试剂在氟化铜存在下原位生成五价硅酸盐或芳基铜活性物种；通过转移金属化得到芳基钯(II)配合物；随后的1,2-顺式迁移插入生成关键的五-元环钯中间体；由于8-氨基喹啉的稳定作用有效抑制了β-H消除，取而代之的是发生可逆的质子化脱钯得到氢芳基化目标产物，同时实现二价钯(II)催化剂的再生。
图7：催化反应循环
（来源：Org. Lett.）
综上，作者通过利用双齿8-氨基喹啉导向配位策略，实现了钯催化有机硅试剂参与的非活化惰性烯烃的区域选择性Hiyama型氢化芳基化反应，由于反应原料简单易得、底物适用范围较广，将为新型糖尿病药物、血管紧张素转换酶抑制剂等药物提供更加便捷高效的合成方法。
该研究得到了国家自然科学基金，江苏省自然科学基金，江苏省高等学校自然科学基金以及江苏省”双创博士”人才计划等项目的经费资助。