在出生前治愈遗传病？46位病人参加产前干细胞治疗研究
编者按
先天性出生缺陷是导致婴儿死亡的最常见原因之一，如果尽早采取措施，尽早进行治疗就有希望将疾病的影响降到最低，甚至消除疾病的发生。产前干细胞治疗或将成为治疗遗传疾病的新方法，产前干细胞已经在46位病人身上用于14种不同遗传性疾病的治疗研究。本文概述了产前干细胞治疗的优势，以及目前临床研究发展现状。
本文首发于博雅干细胞，作者章台柳
十月怀胎，一朝分娩，孕育的是全家人的希望和喜悦。每个家庭都期盼着一个健康的新生命的诞生，但是也有一些不幸的小天使一出生就患上了先天性疾病，经受折磨。
许多先天性遗传疾病如Fanconi’s贫血、地中海贫血、血友病、免疫系统缺陷等在怀孕期间就有症状显示，产前诊断可以在怀孕10-12周检测出。如果不能采取措施，疾病会继续加重，损伤胎儿的发育。
所以，尽早采取措施，尽早进行治疗才能将疾病的影响降到最低，甚至消除疾病的发生。胎儿出生时状况的改善可能有助于从胎儿到新生儿的过渡，提高围产期存活率。
而产前干细胞治疗或将成为治疗遗传疾病的新方法。
产前干细胞治疗的优势
早期妊娠阶段的胎儿体重与成人间的差异较大，需要移植的干细胞量较少，少量干细胞即可起到治疗的作用。
胎儿的胸腺还在发育之中，移植的干细胞携带的抗原可以通过呈递，诱导胎儿将其识别为“自己人”，对其终身耐受。
妊娠期存在循环分流，移植的干细胞更容易分布到全身。产前的干细胞移植通过胎儿脐静脉进入宫内，干细胞将通过动脉导管和卵圆孔绕过肺循环，供体细胞直接进入全身循环，进入外周器官。
而出生后的干细胞移植通过外周静脉回输，许多细胞被困在肺的微循环中，导致进入全身循环的细胞减少。
总而言之，产前干细胞治疗不仅仅所需要的干细胞量少，利用效率高，而且不易产生排异反应。此外，如果在出生前就将胎儿的疾病治愈，这大大缓解了新生儿父母的心理负担，改善父母和家庭的生活质量，尽享为人父母的喜悦。
胎儿干细胞（fetal stem cells）在产前干细胞治疗的优势
干细胞治疗已经在多种疾病的治疗中应用，目前使用的干细胞主要有脂肪组织来源的干细胞、心脏祖细胞、肝脏干细胞、诱导多能干细胞（iPSC）、神经干细胞、间充质干细胞等。而胎儿干细胞是介于胚胎干细胞（embryonic stem cells）和成体细胞（adult cells）的中间状态，其比成体细胞更具有分化潜能，且没有产生肿瘤的可能性，更适合应用于再生医学。
与将成体细胞移植给胚胎相比，将胎儿干细胞移植给胚胎其成功率更高。
临床前实验表明受体的微环境能够影响干细胞移植的效率。对患有严重联合免疫缺陷（SCID）的受体，产前移植胎儿干细胞的移植率是产前移植成体BM HSC的10倍；而成年期移植成体BM HSC的成功率则稍高于胎肝细胞。受体为胎儿时，胎肝细胞对骨髓的重建效率是成体BM HSC的8.2倍，而受体为成年人时仅为0.8倍。因此胎儿干细胞对胎儿的移植策略或许是有效提高产前干细胞疗效的方法。
胎儿来源的间充质干细胞和成体骨髓来源的间充质干细胞类似，表现出相同的表型和低免疫原性，但具有更多的优点，更适合应用在细胞治疗中。胎儿间充质干细胞的比例更高，形成集落的能力更强，端粒更长，增值潜能更高。相比成体间充质干细胞，胎儿间充质干细胞更容易分化成骨细胞、肌肉细胞、少突胶质细胞。
临床前研究
研究显示，产前移植的非缺陷型小鼠其能够产生HSC的髓系和淋巴系的分化，并产生耐受。在绵羊和非人灵长类动物中进行HSC的产前同种异体移植，移植的干细胞能够长期在受体体内存在，并具有多种分化潜能。而且该移植没有使用细胞消融剂或免疫抑制剂，而且受体没有发生移植物抗宿主病。
这充分显示产前干细胞移植在动物模型中表现出耐受性和植入性，为人类的产前移植提供了可行性依据。
临床研究案例
目前虽然产前干细胞治疗并没有大规模进入临床应用，但在免疫性缺陷疾病，α-和β地中海贫血，以及一些遗传性代谢紊乱等多种疾病中已经开始有一些临床案例的探索。
产前干细胞移植的第1例成功案例就是1989年，与宫内干细胞移植治疗罕见淋巴细胞综合症相关，这是一种罕见的免疫缺陷疾病。从7-10周流产胎儿组织中采集造血干细胞，处理培养后，通过脐静脉将干细胞缓慢注入胎儿，胎儿健康降生。
随后，出现了更多关于产前干细胞移植治疗免疫缺陷疾病的报道，比如治疗SCID（严重联合免疫缺陷疾病）。给妊娠16-26周的胎儿移植胎肝细胞、亲本骨髓或母亲的骨髓来源的CD34+细胞，婴儿出生后成功检测到移植细胞的存活，意味着移植的成功。婴儿的T细胞重建成功，但是B细胞的重建失败。由于移植的模式、移植细胞的来源、移植的时间等均存在变量，虽然临床结果有一定的希望，但是仍然需要更多的研究对移植进行优化。
目前为止，产前干细胞已经在46位病人身上用于治疗14种不同的遗传性疾病，包括血红蛋白增多症、慢性肉芽肿性疾病、Chediak-Higashi综合症和先天性代谢问题等。
目前有两项规模较大的产前干细胞临床试验正在进行中，一项是加州大学旧金山分校的Tippi C. MacKenzie领导的产前造血干细胞移植治疗α-地中海贫血症，探究母亲来源的CD34+富集的造血干细胞产前移植的治疗可行性、安全性和有效性。
另一项是严重性成骨不全的产前干细胞治疗。临床试验将涉及12个来自于科研机构或者医药企业的合作单位、数十名医生和数百万研究资金，选取超声波和基因检测鉴定为严重性成骨不全的胎儿作为治疗对象，对他们进行间充质干细胞移植治疗。先天性成骨不全是一种罕见的遗传性骨疾病，也叫脆骨病、瓷娃娃，患者容易因为轻微的碰撞而骨折。
展望
虽然目前遗传疾病的产前干细胞治疗并未成熟，但是一些临床前和临床案例显示产前干细胞治疗具有独特的优势和特点，并显示出一定的潜在价值。如果能够在婴儿出生前就治愈遗传性疾病，这将对婴儿的成长和父母家庭具有巨大的价值，产前干细胞治疗值得期待。
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2. Science：关于产前干细胞移植治疗患病胎儿的故事
3. 干细胞宫内移植研究进展，杨辰敏,薛燕,曾凡一- 《上海医学》2012年7期
