维持治疗和“空窗” | 肺腾讲堂

在肺腾的病友群里,偶尔看到病友说到“医生让放化疗结束之后用免疫治疗维持治疗”,瞬间一惊——怎么回事?现在概念转变这么快?直接颠覆了原有的维持治疗了?

另一个情况也比较有意思,大家借用了其他地方的词汇,创造了肿瘤治疗中的“空窗”概念,可是很多人不理解,甚至把两次既定化疗之间的休息误以为是“空窗”。

今天,我们就普及一下维持治疗和“空窗”的概念,不同的病情在什么情况下选择维持治疗或者“空窗”,也欢迎大家留言参与讨论。

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维持治疗和“空窗”的概念

维持治疗最初在的出现在晚期非小细胞肺癌的化疗中。原有的模式是一线双药化疗至进展更换二线化疗,或一线双药化疗至不耐受而休息(“空窗”的一种),定期复查直至进展,休息的时间长就继续一线化疗,时间不长就转入二线化疗,接下来的三线等也是如此。如果在化疗耐药、病情进展的时候更换治疗方案,这是必然的选择,但是如果没有耐药,患者需要原方案双药一直打下去吗?当研究结论是大多数患者无法耐受太多的双药化疗的时候,治疗方案变成了4-6周期的双药化疗之后直接主动休息(第二种“空窗”),化疗期间可能直接同步或者化疗中穿插、化疗后序贯放疗,不过,要注意的是,几线治疗这是对全身药物治疗来说的,放疗作为局部治疗不参与计算。这种主动暂停化疗一经推出,很多对化疗掌控比较精熟的医生就提出了反对,如果患者病情控制良好、耐受力没有下降,也要主动停治疗吗?要知道,每增加一个线数的化疗,有效率仅仅是上一线的不到一半,这种机械的停止化疗太不个体化了,有些人原本可以在之前的化疗方案继续使用中更多的获益。难道,就没有更好的方案,即不过度损耗患者的身体,又能让病情的控制得以维持?于是在足够周期的双药化疗或者放化疗之后,如果病情得以控制(部分好转或者稳定),一种去掉铂类药物,仅保留周期特异性药物的单药化疗诞生了,作为有别于继续双药“猛加料”和机械性的停药休息“不加料”中庸路线,这种单药化疗成为了最早的维持治疗,并且在经过临床试验的统计大关之后,被认可为可以延长这一线化疗的PFS和化疗患者的总OS。而在双药化疗或者放化疗之后,病情完全缓解,往往会进行有限次数的原周期特异性药物,或者直接停止治疗转入休息和定期复查(第三种“空窗”)。

不懂周期特异性化疗药物?看这里→如何搭建一个合理的化疗方案 | 肺腾讲堂 化疗药(五)化疗药总结

如果我们上网搜索“什么是维持治疗”会发现这样一段话:

看起来对啊,怎么还有这么多人反对呢?我们分析一下。

维持治疗的目的是延长这一线化疗的PFS和患者的OS,那么就要注意,用什么药被认可为是“这一线化疗”,在最早维持治疗的研究中,有三个临床试验:

图:来自网络

紫杉醇+卡铂4周期后紫杉醇维持治疗、吉西他滨+卡铂4周期后换为多西他赛“维持治疗”、吉西他滨+顺铂4周期后吉西他滨维持治疗,还有就是广大腺癌患者最熟悉的培美曲塞+铂类化疗之后单培美曲塞维持治疗,有些患者可以用到几十次,可以看到维持治疗无论是对于晚期患者群体,还是可以长期获益的个体,都是功不可没,那么这四个安排有一个比较特殊,就是吉西他滨+卡铂4周期后换为多西他赛“维持治疗”,特殊在哪里呢?这个研究没有选择原有的方案中的药物,而是更换为非小细胞肺癌二线常用的多西他赛单药,结果嘛……尽管数据看到了这种“维持治疗”的优势,但是更换药物这件事在明确的临床定义中,如果前面的4周期吉西他滨+卡铂是一线治疗,那么更换为多西他赛单药治疗,就已经是二线治疗了,不论更换的理由是吉西他滨+卡铂耐药、不耐受还是主动停药换药,因此这个“维持治疗”已经不是标准意义上的维持治疗,上表中其6.5个月中位PFS也应该看做一线和二线治疗的总中位PFS。

由此,我们可以总结一下化疗中的维持治疗和“空窗”两个定义了:

维持治疗是依据患者化疗后的效果和副作用,在足够周期的含铂双药联合化疗之后,停止继续使用铂类药物,原有化疗方案中的周期特异性药物单化疗药继续按照化疗的周期时间或略延长,以期待患者更长的无疾病进展期和总生存期获益,并尽可能降低患者的化疗毒副作用,直至病情进展(转入二线)或患者不耐受(暂停治疗)。

这里有个很特殊的情况,例如一线化疗选择培美曲塞+卡铂化疗4个周期,转为培美曲塞的单药维持治疗,这时的维持治疗仍然在一线治疗的范畴里,报名临床试验的患者需要注意这个划分,如果在几个周期的培美曲塞的单药维持治疗之后,发现病情进展,打算再继续加上原来的卡铂,这时的加药之后的化疗,就不再认定为一线治疗和一线治疗之后的维持治疗,被记为二线治疗了。

而化疗或者放化疗之后的“空窗”则是前文提到的三类情况:

(1)化疗至不耐受而停所有全身治理性药物或放疗,休息;
(2)固定次数化疗之后,预判已经足够获益了,停所有治疗,休息;
(3)化疗或者放化疗之后,病情完全缓解,停所有治疗,休息。

而这三类虽然起因不同,但是有两个共同点,休息中没有肿瘤的针对性治疗和不知道下次治疗什么时候需要开始。不过,“空窗”这个概念应该出现在晚期治疗中,根治性术后用着不太合适,为什么捏?看看空窗期的原有意思吧。

“空窗期”是来自台湾的时尚语言,表示从失恋结束到重新恋爱之间的感情空白阶段。后来引申指空档期,人生过渡阶段,失业阶段,是一个无法突破瓶颈的时期。

根治性术后已经与肿瘤告别了,至少暂时告别了,没有针对性治疗的原因不属于以上三类情况,并且很可能没有令人神经紧绷的治疗等待,还跟晚期患者抢概念,不讲武德啊。

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化疗、靶向治疗、免疫治疗“混战时代”的维持治疗

有这么几种情况会出现“跨界”联合治疗,我们分别看一下维持治疗都有哪些情况。

1.有靶向药可用的驱动基因变异

为了延长靶向药的有效时间、减缓(肿瘤细胞异质性)耐药出现,部分医生在安排靶向治疗的初期或者全程选择化疗联合靶向治疗,在出现患者不耐受或者判断化疗次数很充足的情况下,可能选择停掉化疗而继续靶向治疗,这个符合维持治疗的定义,因此可以看做靶向治疗的维持治疗。而选择靶向治疗之前先进行1-2化疗(等基因检测结果时的安排)或者4-6化疗(既定计划中的诱导化疗,也有次数更多的),之后再根据基因进行靶向治疗则不属于维持治疗,而是二线了。

2.没有驱动基因变异的化疗+抗血管靶向药

了解抗血管药,看这里→贝伐和安罗有什么区别?今天讲讲大分子、小分子抗血管药 | 肺腾讲堂

双药化疗+贝伐珠单抗(下文简称贝伐),这是当前化疗的常规选择,当然也有不耐受铂类而直接选择单药化疗+贝伐的,这样的数个周期之后,当病情稳定并且患者耐受度下降或者预判下降的时候,可以考虑单药维持化疗或者单贝伐维持,不过,从维持治疗的“感觉”和抗血管靶向药贝伐的机理来说,单化疗维持更为合理。

为什么选择贝伐而不是免疫?

看这里→免疫治疗 PK 贝伐珠单抗,谁更强?

3.没有驱动基因变异的靶向药可用,

也不是免疫治疗的绝对获益群体(看PD-L1表达)

免疫治疗怎么安排“座次”?看这里→免疫治疗越早用越好吗?

这种情况下又有两种选择:

(1)强效抗血管药(安罗替尼、阿帕替尼、仑伐替尼等)+免疫
(2)化疗+免疫或化疗+贝伐+免疫

二者的共同点是当病情明显缓解、出现累积性毒副作用、没有或者出现较轻的免疫相关毒副作用的时候,接下来的维持治疗都是单用免疫(化疗+贝伐+免疫之后的维持也有可能贝伐+免疫,不是很合理,也缺乏被广泛认可的数据支持);而当病情在短期内进展的时候(1.5至2个月),问题往往出在强效抗血管药或者化疗的有效性上,应当考虑重新安排治疗,尤其是使用的强效抗血管药,至于免疫治疗是否起作用,暂时没有办法确定,单免疫的维持治疗也要再等评估,或许遥遥无期;如果是短期稳定之后的继续原方案治疗,病情在一个适合的时间段出现明显缓解(靶向药用药4-6次之后),大概率是免疫治疗起到了作用,这时候停掉其他治疗,单独使用免疫治疗就顺理成章了,尽管从治疗过程来看接下来是免疫的维持治疗,实际上或许其他治疗在之前的联合治疗里也只是起了“陪太子读书”的效果。

现在我们看看文章最初的说法“放化疗结束之后用免疫治疗维持治疗”实际上是换线,如果之前患者的耐受度存在问题,或者治疗效果不理想,这种安排也无可厚非,如果之前的放化疗效果良好,这时舍弃一个有效的方案,去尝试一个没把握的方案,这本身就是一种不合理的尝试。

以上就是写于2020年末,发于2021年初的本期肺腾讲堂全部内容,新的一年里,愿大家好心情常维持,好运气不空窗。


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