【2019 ESMO回顾】PACIFIC研究：治疗相关性肺炎是否可管理、可治疗？
PACIFIC研究证实了PD-L1抑制剂Durvalumab在局部晚期非小细胞肺癌患者治疗中的重要地位。与安慰剂相比，Durvalumab能够显著延长患者的总体生存期。“PACIFIC方案”也成为了手术不可切除的Ⅲ期非小细胞肺癌患者的标准治疗方案。然而，“PACIFIC方案”和放化疗均能引起治疗相关性肺炎。那么，PACIFIC研究中的两个治疗组，治疗相关肺炎的发生有何差异？肺炎的发生对患者的疗效和预后有什么影响？肺炎是否会严重影响患者的后续治疗？PACIFIC研究的研究者在2019年ESMO会议上回答了这些问题。
研究背景
Durvalumab是一种选择性的、人源性IgG1单抗，能够通过阻断PD-LI和PD-1、以及PD-L1和CD80的交互作用，以激活T细胞来识别并杀死肿瘤细胞。PACIFIC研究是一项随机、双盲的Ⅲ期临床试验，比较了在既往接受过两个或者两个以上周期的含铂同步放化疗，且期间未出现疾病进展的手术不可切除的Ⅲ期非小细胞肺癌患者中Durvalumab和安慰剂的疗效。结果显示，与安慰剂相比，Durvalumab能够显著延长患者的总体生存期（未达到中位OS vs 28.8个月）（HR = 0.68 ；95% CI： 0.469~0.997）和无进展生存期（16.8个月 vs 5.6个月）（HR = 0.52 ；95% CI：0.42~0.65)。Durvalumab组的3年总体生存率为57%，而安慰剂组为43.5%。基于PACIFIC的研究结果，Durvalumab在全球范围内获批，“PACIFIC方案”（即同步放化疗之后继续Durvalumab治疗的方案）成为手术不可切除的Ⅲ期非小细胞肺癌患者的标准治疗。
此外，Durvalumab安全性和可耐受性也较高。与安慰剂相比，Durvalumab的治疗并未影响患者报告的临床预后结果。即便如此，“PACIFIC方案”也与肺炎的发生有显著关联。
任何原因引起的任何级别的肺炎，包括放疗相关性肺炎，在Durvalumab组的发生率为33.9%（161/ 475），在安慰剂组中为24.8%（58/ 234）。Durvalumab组中，3/ 4级肺炎的发生率为3.6%（17/ 475），安慰剂组为3%（7/ 234）；其中，Durvalumab组中1.1%（5/ 475）的患者死于肺炎，安慰剂组中死于肺炎的发生率为2.1%（5/ 234）。由此可见，肺炎是同步放化疗后较为常见的一种不良反应，可发生于PACIFIC研究的所有治疗组中。因此，了解肺炎对“PACIFIC方案”疗效和预后的影响对于指导临床诊疗策略是极为重要的。
PACIFIC研究的研究者探索性地分析了PACIFIC研究中治疗相关肺炎对“PACIFIC方案”的疗效和预后的影响，并试图寻找此类肺炎的临床治疗方案。
研究方法
PACIFIC研究是一项随机、双盲的Ⅲ期临床试验，招募了既往接受过两个或者两个以上周期的含铂同步放化疗，且期间未出现疾病进展的手术不可切除的Ⅲ期非小细胞肺癌患者，对比了Durvalumab和安慰剂在其中的疗效。研究设计具体如图1。
图1 PACIFIC研究设计及入组情况
疗效评估和分析方法：
该研究中的肺炎包括以下情况：急性间质性肺炎、间质性肺疾病、肺炎、肺部纤维化、放射性肺炎、肺泡炎和弥散性肺泡损伤（该研究中并无患者诊断为后两个疾病）。
探索性研究的目的在于分析任何原因引起的任何程度的、在研的肺炎对于该研究重要指标的影响，比如总体生存期OS、无进展生存期PFS、死亡或远处转移时间（time to death or distant metastasis ；TTDM)。所谓的“在研的肺炎”，是指发生于治疗期间、或者治疗结束后的90天以内、或者在后续抗癌治疗开始之前的肺炎。
疗效分析的方法，首先是应用单因素分析。根据患者是否曾诊断为在研的肺炎作为不同的亚组，组内分析Durvalumab治疗与安慰剂相比，各项研究终点是否有统计学差异。
其次，多因素的协同变量模型分析被用来探索哪些基线临床特征与肺炎的发生有相关性。为此，研究者根据肺炎发生时间做了校对之后，分析了Cox风险比例模型，并用了以下两个模型以估计HR和对应的95%可信区间（CI）：
模型1:基本模型。仅考虑随机分组时的分层因素，比如年龄（小于或大于、等于65岁）、性别、既往吸烟史（吸烟 vs 非吸烟）；
模型2：基本模型加上基线的几个跟预后相关的因素，比如患者入组时的肿瘤TNM分期（ⅢA vs ⅢB期）、肺癌病理类型（鳞癌 vs 非鳞癌）、前线同步放化疗的最佳疗效（完全缓解 vs 部分缓解 vs 疾病稳定），WHO PS评分（0 vs 1分）、地区（亚洲 vs 欧洲 vs南北美洲）、种族（白种人群vs黑种人/非裔美国人 vs 亚裔vs 其他）。
研究结果
基线特征：
截止2018年3月22日，中位随访时间为25.2个月（0.2–43.1个月）。Durvalumab组中，任何原因引起的任何程度的、在研的肺炎发生于160例患者，发生率为33.6%；安慰剂组为59例，发生率为24.9%（图2）。
两组的基线资料基本均衡。但是，亚裔患者中、肺炎的发生率似乎较高。此外，Durvalumab治疗组中，非鳞癌患者发生肺炎的可能性较高。肺炎的发生，与前线同步放化疗的疗效评估结果（完全缓解，部分缓解，疾病稳定或疾病进展）等并无显著关联。
图2
两组患者中，无论是否诊断为肺炎，在前线的同步放化疗期间的放疗总剂量并无显著差异。在招募患者阶段，1级肺炎是允许入组的。但这种治疗前即诊断为1级肺炎的发生率较低，且在是否发展为在研肺炎的两个亚组中的发生率较为一致。
此外，在两个治疗组的组内分析中，无论是否诊断为在研的肺炎，研究规定的12个月治疗完成率也较为相近。这说明肺炎的发生并不会影响治疗疗程的完成度。停药的主要原因是不良反应、疾病进展，在不同亚组之间并无差异。
在研肺炎患者的疗效分析：
根据单因素分析的结果来看，无论是否发生肺炎，Durvalumab均能提高患者的OS、PFS和TTDM。
在后续的多因素分析中，研究者校对了肺炎发生时间，意向治疗人群中的OS、PFS、TTDM在Durvalumab组和安慰剂组的差异也与单因素分析结果相一致。肺炎发生时间的协同因素分析在两个模型中也无显著差异（P>0.1）。也就是说，肺炎的发生，可能是由于肺癌或者治疗方案相关的。因此，上述两个风险比例模型的分析也存在潜在的偏倚。
所有存在在研的肺炎的患者中，Durvalumab组的3/ 4级肺炎发生率略高，为30.4%（49/ 161），安慰剂组为20.7%（12/ 58）。两组的致死性肺炎的发生率分别为5.6%、12.1%，而导致停药的肺炎发生率分别为25.5%、19%。这说明肺炎的发生和导致的结果与具体的治疗方案并无显著关联。
肺炎的管理和预后：
Durvaluma组中发生在研肺炎的患者中，最常见的干预措施是系统性激素治疗（62.7%； 101/ 161）以及暂停抗肿瘤治疗（37.3%；60/ 161）。这与安慰剂治疗组的分析结果相一致。因肺炎而导致的永久性停药，在Durvaluma组中为18.6%（30/ 161），安慰剂组为17.2%（10/ 58）。
因肺炎而死亡的发生率，在Durvaluma组中为3.1%（5/ 161），稍微低于安慰剂组（8.6%； 5/ 58）。而Durvaluma组中，肺炎最终得到缓解的发生率为49.1%（79/ 161），略高于安慰剂组（36.2%；21/ 58）。
研究结论
与既往的报道一致，研究期间发生的肺炎并非严重性肺炎，大多可以得到控制。尽管现有的探索性分析有诸多局限性，但无论是否发生肺炎，与安慰剂相比，Durvalumab治疗仍能够带来OS、PFS、TTMD等的获益。
Durvalumab治疗组中，无论是否发生肺炎，3/4级不良反应、甚至是致死性不良反应的发生率均较为接近。但是，发生肺炎的亚组患者中，其导致停药的不良反应、严重不良反应、免疫调节相关的不良反应等发生率高于未发生肺炎的亚组患者。
与安慰剂组相比，Durvalumab治疗组中死于肺炎的患者较少，且Durvalumab治疗组中的肺炎不良反应能够通过治疗更好地得到缓解。Durvalumab治疗组中，几乎50%的肺炎患者都在妥善治疗后得到缓解，未能缓解的肺炎患者、也仅仅为1级不良反应。综上所述，低级别的肺炎并不能够成为“PACIFIC治疗”方案中Durvalumab的停药原因。
研究讨论
来自德国癌症中心的Wilfried Eberhardt教授针对该壁报研究做了详细点评。
首先，Wilfried Eberhardt教授总结了该壁报的主要研究结果。总体而言，PACIFIC研究中肺炎的发生率不算高。但是，Durvalumab治疗组中，因为肺炎而停药的发生率似乎比安慰剂组稍高，只是两组的差异并无统计学意义。两个治疗组中，治疗相关的死亡率均较低，且无差异。此外，低级别的肺炎并不能够成为“PACIFIC治疗”方案中、Durvalumab的停药原因。如果肺炎仅为1级，那么，低剂量激素治疗肺炎即可，患者仍可继续接受临床试验的治疗方案。
其次，PACIFIC研究中，肺炎的发生并未能影响主要研究终点的分析结果，比如OS、PFS、TTDM。因此，PACIFIC研究的结果仍然是极具意义的，不仅证明Durvalumab是优于安慰剂的维持治疗方案，并且证实了Durvalumab相关的不良反应均可得到有效控制。