软组织肉瘤的免疫微环境特点与免疫治疗的策略

软组织肉瘤（soft tissue sarcoma，STS）是一类有别于上皮性癌的肿瘤，免疫治疗通常疗效不佳。在了解软组织肉瘤的免疫微环境特点之前，先来回顾下免疫治疗在软组织肉瘤中的应用现状：

PD-1抑制剂

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SARC028研究纳入了86例肉瘤病例，使用Pembrolizumab200mg，每三周一次。其中40例为软组织肉瘤，客观缓解率ORR为18%（7/40）。亚组分析显示，未分化多形细胞肉瘤ORR率为40%（4/10），脂肪肉瘤ORR率为20%（2/10），滑膜肉瘤ORR率为10%（1/10），平滑肌肉瘤ORR率为0（0/10）。12周的PFS率为55%。

Alliance A 091401研究是一项评估Nivolumab单抗单药或联合Ipilimumab单抗用于软组织肉瘤的疗效。在Nivo单药组，43例可评估的病例中，3例取得PR（包括1例ASPS，1例LMS，1例病理不明）。中位PFS为2.6个月，中位OS为8.7个月，6个月PFS率为16%。Nivo+Ipilim联合组的疗效较单药组为好，2例取得CR（1为平滑肌肉瘤，1例为粘液样纤维肉瘤）5例PR（包括平滑肌肉瘤，未分化多形性肉瘤，血管肉瘤），中位PFS为4.5个月，中位OS为11.2个月，6个月的PFS率为36%。当然3-4级不良反应联合组较单药组有大幅上升，分别为14%vs7%。

一项小型的临床试验用于评估Atezolizumab单抗治疗转移性ASPS的疗效，在纳入治疗的24例病例中，19例可评估，ORR率为42.1%（8/19），DCR率为89.5%。

肿瘤疫苗

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CMB305是一种能够增强对表达抗原NY-ESO-1的肿瘤细胞反应的疫苗，可以改善滑膜肉瘤的生存期。通过慢病毒载体结合DC疫苗，使其表达NY-ESO-1。另一个成份是TOLL样受体（TLR)-4激动剂，可以与DC上TLR结合，并诱导NY-ESO-1特异性抗体应答。此次参与疫苗试验的参与者共计62人。在此次试验之前，部分参与者已经使用了缺少某种免疫刺激剂NY-ESO-1蛋白质的CMB305。在这两组试验中，研究人员发现NY-ESO-1蛋白质可以引导免疫系统消灭癌细胞，与此同时，还能保证健康的细胞不会受到损害。除此之外，在注射疫苗之后，病人的免疫系统开始逐渐识别其他的癌细胞标志物，并对它们有所反应。在参与此次试验的参与者中，约3/4的患者在3个月内疾病没有任何发展趋势，36%的患者在6个月内疾病无进展。

TCR-T

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约70%的滑膜肉瘤（SS）患者表达NY-ESO-1，NY-ESO-1特异性NY-ESO-1 c259T细胞在HLA-A2+ 针对滑膜肉瘤的临床研究显示了令人鼓舞的疗效 。在队列1中，12/15的患者接受了治疗，ORR为50%（1例CR，5例PR），中位起效时间为6周，中位DOR为31周。

从目前的临床研究中可以看到，免疫治疗仅对一部分的软组织肉瘤亚型有比较明确的疗效。总体的有效率不高，要想提高软组织肉瘤对免疫治疗的响应率，必需要搞明白肿瘤的微环境，以及肿瘤微环境对免疫治疗的影响 。

根据肿瘤内的TILs与间质的含量，可以把软组织肉瘤分为五个大类。

肉瘤的免疫微环境

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  1. 免疫沙漠型：此型肉瘤具有极低的免疫细胞浸润。

  2. 异质性低型 ：此型肉瘤肿瘤组织内具有较低的免疫细胞浸润。

  3. 血管化型 ：些型具有中等量的免疫细胞浸润 ，内皮细胞相关表达基因。

  4. 异质性高型：此型具有较高的免疫细胞浸润。

  5. 高TILs型 ：高免疫细胞浸润，高PD-L1表达

总体而言，软组织肉瘤大都属于冷肿瘤，低TMB，据TCGA对206例STS样本的TMB研究，平均TMB为10.6Mut/Mb，低PD-L1表达，免疫治疗只适合于异质性高型和高TILs这二个亚型，受益面窄。

较少的T细胞浸润，使得以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗在肉瘤中的应用受到了极大的限制。要实现T细胞对肿瘤细胞的杀伤，基本的要素有三：

  1. 细胞毒性T细胞对肿瘤细胞的识别，从治疗策略上考虑即是对肿瘤相关抗原的选择

  2. 体内有足够的效应T细胞

  3. 适合的肿瘤微环境

软组织肉瘤的一个特征是术后容易复发，即便是早期的也不例外。肉瘤复发与免疫微环境二者之间存在着密切的关系

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  1. 肉瘤的复发伴随着免疫微环境的改变

  2. 肉瘤复发和CD8+T细胞密切相关。复发患者肉瘤组织中有CD8+T细胞数量显著减少，并且这种减少和肿瘤复发有关。CD8+T细胞数量变化是一个独立的预后指标 。

  3. 肉瘤复发后，肿瘤细胞和淋巴细胞中的PD-L1阳性率上升。

  4. 肉瘤组织中的CD8+T细胞和CD20+B细胞变化和肿瘤复发时间间隔密切相关。和前次的手术切除瘤组织相比，若CD8+T细胞，CD20+B细胞数量增多，则复发间隔时间明显延长。

克服肿瘤微环境的策略

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  1. 选择适合免疫治疗的免疫微环境亚型，而不是仅仅根据组织亚型来选择。建议在用免疫治疗之前，进行免疫组织检测，既有助于提高疗效，也可以避免药物的浪费 ，提高费效比。

  2. 联合治疗，将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”。如联合溶瘤病毒瘤内注射或放疗。

  3. 通过调节肿瘤微环境中的肿瘤相关巨噬细胞和肿瘤相关成纤维细胞，克服免疫耐受状态，提高免疫治疗的有效率。靶向肿瘤相关巨噬细胞的pi3k-γ抑制剂Eganelisib已经在多种肿瘤中显示了很好的疗效。

    靶向巨噬细胞（M2)的选择性pi3k-γ抑制剂（Eganelisib）-有望克服免疫耐药

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