胡少华：23分钟详解肠脑轴和3大精神疾病的菌群特征
各位观众，大家好！我是来自浙大医院精神卫生中心的胡少华，非常高兴能够在“肠·道”这个平台和大家见面。
大家都知道，心身健康非常的重要。在我们人的一生当中，在我们的生命周期，无时无刻是没有压力的，我们每个人都可能在生活当中体会到，或者患有焦虑、抑郁、睡眠紊乱等心理问题。所以说，现在对于健康的关注，更多是关注人的心身健康。
今天，我想和大家来聊一聊精神疾病和肠道微生物之间的关系，以及脑肠轴在精神疾病当中的作用。
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微生物和我们共栖共存，人就是一个超级生物体，这些看不见摸不着的微生物，其实决定了我们的健康。
在过去的十年里，大量文献也表明了这些微生物其实影响了我们各种疾病的发生。
脑-肠-微生物轴和神经精神疾病密切相关。
我们以前可能知道，肠道和我们的消化系统密切相关，但是其实肠道和我们的情绪、我们的精神状态也是密不可分。
比如说，大家都有这种体会，当你工作压力来临的时候，当你面临一次非常大的创伤的时候，你除了精神的焦虑以外，你的食欲下降，你的胃肠功能出现紊乱，你甚至出现便秘或者说有干呕，这些症状都会伴随着你情绪的变化，而有一些动态的改变。
肠道微生物可以通过它的代谢产物，通过它合成的一些前体免疫因子，影响到我们的这些应激系统。
脑肠之间存在着一种双向的作用的调控，它包括了五个部分。
第一个就是，脑肠之间本身就存在着一个神经解剖结构。
我们肠壁上面有很多的肠神经，它们可以把我们肠道的消化、吸收、免疫的信息，通过肠神经上行到我们大脑的内脏中枢——丘脑，所以大脑可以接受到我们肠道的很多信号。
同时，我们大脑作为机体的中枢，也可以通过副交感神经——迷走神经去影响我们的肠道的功能。当迷走亢进的时候，我们肠蠕动增快，当我们交感神经兴奋的时候，肠蠕动减慢。
第二个，脑肠之间非常重要的一个通路是HPA轴，即下丘脑-垂体-肾上腺轴，这是人体的一个应激系统。
当我们机体遇到危险的时候，HPA轴亢进、皮质醇分泌增高，机体就会面临着两种选择：fight or flight，战斗或者逃跑。
皮质醇的释放也会影响到我们肠道的一种应激反应，就是神经免疫系统的激活，它就会使得肠壁的T细胞释放大量的促炎因子，产生一些炎症因子的释放，通过我们的血脑屏障，继而去影响我们大脑的一些应激反应。
所以说，内分泌的HPA轴和神经免疫的调控之间存在着密切的关系。
同时，脑肠之间还有一个非常重要的物质，就是肠道细菌的代谢产物。肠道微生物还会产生很多影响我们大脑功能的神经递质，比如大家非常熟悉的5-羟色胺、色氨酸、多巴胺、γ-GABA这些抑制性的神经元。
就举5-羟色胺这个例子来说， 5-羟色胺和我们的情绪、睡眠、性欲、食欲、生物节律的调节密不可分。
5-羟色胺很多都是靠我们肠道细菌合成的，所以说，肠道细菌的代谢产物可以直接影响到我们大脑的神经递质的功能。
最后，就是脑肠轴的天然屏障——一个是血脑屏障，一个是肠黏膜屏障。当这两个屏障受到应激或者理化因素的侵袭，比如说病毒的感染，就会导致血脑屏障通透性的增加，甚至肠黏膜屏障的破损。
这个时候就会导致大量的炎症因子的释放，促炎因子就会进入到我们大脑，可以导致情绪的抑郁，也可以导致大脑的一些疾病，导致肠道的一些症状。
所以说，这个五个部分构成了我们脑肠轴之间的非常重要的五个部分。
越来越多的科学证据表明，脑肠轴可能参与了我们很多精神和神经系统疾病的发病，比如说大家知道的抑郁症、焦虑症，一些神经发育性的疾病，比如说像孤独症，包括还有一些自残性的精神疾病，像精神分裂症。
还有阿尔茨海默病，大家知道，老年痴呆（阿尔兹海默病）目前是临床面临的非常具有挑战性的一个比较重要的疾病，目前没有非常好的治愈的药物。
这些神经、精神疾病都被发现和脑肠轴的紊乱存在着密切的关系。
那么，下面来看一下主要精神疾病和肠道微生物之间关系的研究现状是如何。
首先不得不说抑郁症。
据世界卫生组织估计，到2020年的时候，抑郁症可能会超过肿瘤，成为影响到我们疾病健康负担的第一位的疾病。
在《Lancet Psychiatry》今年（2019年）的3月份的期刊当中，北京大学的黄悦勤教授公布了中国最新的流行病学的调查，这当中焦虑和抑郁是排名前两位，成为影响中国人群心身健康最主要的疾病。
抑郁症的人群终生患病率大概是5.8%，也就是100个人里面有约6个人，这一生当中可能会遭受到抑郁症的困扰。
而且抑郁是一个影响周围人群的公共卫生问题，一个人患病可能会影响平均6个周围人的生活质量，更多的是给病人自身带来的痛苦。
早期的一些研究发现，抑郁症病人在发病的时候，其实他的肠道菌群已经出现了一些显著性的改变。比如说，有研究就发现了抑郁症病人在抑郁发作的时候，肠杆菌和普氏粪杆菌的水平下降。
而且这些细菌表达的丰度和他的抑郁的严重性成一个负相关，所以说，这种肠道菌群的聚集可能会影响到他整个疾病的变化和病程。
我们国内的学者也做了中国人群的一些抑郁症的调查，在横断面研究当中也发现了中国抑郁症病人在抑郁发作的时候，表现为厚壁菌门放线菌门以及拟杆菌门的这种表达的改变。
如果把抑郁症病人的粪菌移植到抗生素干预的类无菌小鼠当中，通过“强迫游泳”的这个动物模型，就可以发现，移植了抑郁症患者人群的粪菌的老鼠，漂浮在水面的时间会延长，说明它出现了类抑郁样的一种行为表现。
同时，如果给予这些抑郁的老鼠抗抑郁的治疗以后，就能够去逆转它的抑郁样的行为。
讲完了抑郁症，我还要讲另外一个疾病，就是精神分裂症。
100年以前，人群中主要影响健康的三大疾病——一个是麻风病，一个是结核，第三个是以精神分裂症为主的主要的精神疾病。
100年过去了，前两个传染性疾病已经被克服、被战胜，但是以精神分裂症为主的精神疾病，到目前为止病因还不清楚。也不能从机制当中真正地去治愈这些精神疾病，一旦发病，可能对于病人本人和家庭来说都是灾难性的。
精神分裂症是目前精神疾病当中致残率最高的一个精神疾病。精神分裂症的病人，他的口内会有一些特殊的口臭。
你会说他是因为日常生活料理能力的下降、刷牙的减少，或者说卫生习惯的减少而导致，但其实现在发现，精神分裂症病人在发病以后，他的口腔的微生物就跟健康人不一样，所以他的口内会发出一些特殊的、和疾病相关的口味。
另外也发现，他的口腔内的乳酸杆菌和噬菌体的基因，他的基因组学也会存在着不一样的一些表现。
国内就有学者探求肠道微生物在精神分裂症当中的机制，他们通过人体学和动物学当中两方面来进行研究。
这是重庆医科大学谢鹏教授的团队做的研究。他们通过16S测序，发现精神分裂症的病人在疾病发生的时候，存在着肠道菌群多样性的下降。
通过图片当中讲到的5个菌，可以构建一个分类器，能够把精神分裂症和健康人进行很好地区分，AUC（曲线下面积）达0.769。
而且，把精神分裂症病人的粪菌移植到抗生素干预的类无菌小鼠以后，老鼠会出现行为的异常，甚至会出现空间认知能力的下降。
他们的研究团队发现，肠道微生物可能通过谷氨酸的代谢通路的异常以及通过脑肠轴的机制，去影响精神分裂症的发病。
西安交大的马现仓教授也做了类似的研究，他是通过其他的一个神经通路来研究精神分裂症。他也做了菌群移植，也发现移植了精神分裂症病人粪菌的小鼠，出现了活动的亢进以及认知功能，特别是学习能力的下降。
同样，他研究了色氨酸系统。我们知道，色氨酸是合成5-羟色胺的前体，但是色氨酸在炎症状态的时候，它可能更多地不是合成5-羟色胺，而是转化为犬尿氨酸，以及最后变成了犬尿喹啉酸。
这种有毒性的神经递质，就会对海马体的神经发生和神经可塑性造成不可逆的影响。
在移植以后的小鼠的前额叶，发现这些色氨酸的代谢产物的一些表达的异常。就是说，精神分裂症的发病可能和色氨酸通路异常有关系，脑肠轴在精神分裂症的发病当中起到一个很重要的作用。
第三个疾病，也是我自己感兴趣的，就是双相障碍（躁郁症）。以前讲到抑郁，可能就会想到抑郁症，但是其实大家不知道还有一个叫躁郁症。
大家都知道，有一个荷兰的抽象派的画家叫梵高。梵高就是一个双相障碍的患者，他的一生当中，情绪就像我们幻灯片展示的一样，时而低落、时而高涨、时而正常。
当低落的时候，他就觉得暗无天日、度日如年，但他情绪高涨的时候，就会自我评价增高，觉得有非常多的创造性的思维、旺盛的精力，觉得世界变得很美好。
当他抑郁发作的时候，他的自画像完全是一种黑暗的风格。当他把自己的耳朵切伤了以后，他的自画像其实是在他非自杀性自伤的一种抑郁发作的时候画的。
当他躁狂的时候，他会用舌头画画，非常Crazy（疯狂）的那种创造性的思维。所以你看到他的向日葵，其实很多的时候是在他一个躁狂的时候所描述的一种状态。
双相障碍是目前被漏诊、误诊最高的一个精神疾病，在人群当中患病率大概是4%。
更重要的是，双相障碍的首发都是在我们青少年中。所以，现在很多青少年的孩子在压力大的时候，都有非自杀性的自伤，会用刀片划伤自己，手臂上面经常会有血痕，其实它是一种情绪的激越。
但是追溯原因，或者说在他疾病的自然过程当中，他可能都会出现一些轻躁狂的表现。所以说青少年抑郁发作当中，有很多的患者、患儿其实是双相障碍。
像双相障碍这样一些疾病，其实在过去的研究当中也发现和我们的肠道菌群可能存在着密切的关系。
比如说，双相抑郁或者双相躁狂发作的时候，肠道微生物的多样性的下降。这种下降，跟服用第二代抗精神病药物或者我们称为新型心境稳定剂的药物有关，女性患者下降得尤其明显。
而且肠道微生物的这种表达的丰度，可能和他的疾病的严重性、病程的长短、炎症水平，包括一些代谢指标也有关系，用药和非用药之间也存在着差异，甚至肠道微生物的多样性和我们的一些基因的转录也有关系。
也有小样本的研究发现，用一些益生菌或益生元可以改善双相病人的一些临床的症状，甚至对他的认知和免疫系统的恢复都有帮助。
正是在这样的一个背景下，在2015年，我自己的团队就开始关注双相障碍发病，重点就是肠道微生态在双相障碍发病当中的作用。
最早我们只是用了qPCR这么一个简易平台，来关注在双相抑郁发作的时候，肠道的10种优势菌有没有跟健康人有不一样。
当时只是做一个探索性的研究，就非常有趣地发现了5种肠道优势菌，包括普氏粪杆菌、肠杆菌、类杆菌等等这5种菌，在双相抑郁发作的时候显著升高。
而且，双歧杆菌和肠杆菌的比值被称为肠道定植抗力的B/E值，在肝硬化的病人当中，被认为是肝病的一个Biomark（生物标记物）。
在这个研究当中也发现，肠道定植抗力在情绪抑郁发作的时候也存在着显著的下降，说明他的整个肠道的免疫系统都有下降。
另外，在治疗之前，双相抑郁发作的时候，外周血CD3+和CD8+这两种T细胞的比例和肠杆菌的计数存在着一个相关性。那么，我们也发现抑郁相关的临床评分，就是蒙哥马利的抑郁评分严重性和双歧杆菌计数成相关性治疗。
之前我们还同时通过近红外脑功能成像，在言语流畅性的认知测验的时候来观察双相病人的认知损害，发现在抑郁发作的时候，这些双相病人的额叶的激活功能都有下降，说明了认知都存在着一些明显的下降。
在这个研究当中，我们也开创性地提出了一个脑肠平衡系数。
我们把额叶的激活功能和B/E值进行了比较，非常有趣地发现，它们之间的比值和外周血的CD3+这个免疫系统细胞免疫的水平是存在一个正相关，说明脑肠之间的一种关系确实和我们的细胞免疫存在着非常密切的关联。
经过单药的喹硫平300毫克固定计量的治疗——对于双相抑郁发作，国际上一线推荐就是喹硫平单药治疗——可以观察到，我们熟知的一些益生菌，像乳酸杆菌、双歧杆菌都有显著的上升，而且他的B/E值也恢复了，额叶的脑激活功能也恢复了。
做了这个探索性研究，大大增强了我们在脑肠轴机制中对于双相障碍的病理学研究的信心。我们又在另外一个独立人群当中，通过新的方法——16S的测序来进行更深入地研究。
我们就纳入了52例的双相抑郁的病人，以及40多例的健康对照组。这些抑郁发作的病人，有男性有女性，有些是有双相的家族史，有些是双相Ⅰ型和双相Ⅱ型。
Ⅰ型 Ⅱ型的最大的区别，就是看既往是否有过一次典型的躁狂发作——如果有过一次，那么就是双相Ⅰ型，就是非常严重的双相病人；如果只有轻躁狂，就是双相Ⅱ型。
主要的研究发现，通过16S的肠道多样性的测序分析就可以看到，双相障碍抑郁发作的时候，患者的肠道的α多样性显著下降，经过喹硫平300毫克治疗以后，并没有使得这些双相的病人的肠道多样性恢复到正常。
这个过程中，我们也在讨论中提到，一个月的治疗时间可能比较短，或许这些药物也会对肠道多样性产生一定的影响。
同样β多样性的分析也显示双相病人和健康对照组在5个主坐标当中都有显著差异性，而临床疾病的亚型双相Ⅰ型和Ⅱ型之间并没有显著的差别。
同样在基线，治疗前的双相的病人主要的优势菌和健康组还是有差别。
在双相病人当中主要是拟杆菌门，而健康人主要是厚壁菌门。在双相未治疗的这些病人当中，产生丁酸的肠菌是显著地下降，经过治疗以后，肠道的菌的成分也出现了一些变化。
更重要的，我们通过30种肠道微生物构建了一个随机森林模型，可以用于区分双相病人和健康人，这是一个非常重要的结果。
因为我们知道，精神疾病的诊断目前是一个症状学诊断。很多的临床疾病都有金标准，都有病理学诊断，或者说是病因学诊断，只有精神疾病还是症状学诊断，这是一个让我们精神科大夫非常尴尬的局面。
精神症状存在着很多的不确定性，它并不是一个金标准。所以说，如果去构建一个基于客观指标的辅助诊断系统，对于精神医学的精准治疗是非常重要的。
在这个研究当中可以看到， 30种肠道微生物构建的这个分类器的准确度可以达到81%以上。
同样，通过10种肠道微生物，我们可以来预测双相抑郁的病人对于喹硫平的疗效的有效与无效。
我们更多的是通过一些抑郁的评分量表，减分率大于 50%以上认为是有效，小于50% 是无效。我们可以看到，这10种肠道微生物可以很好地预测双相病人对于单药喹硫平治疗的有效率，它的准确度达到了93%。
另外也可以看到，这种特殊的肠道菌群的丰度和很多的临床指标，比如说代谢的指标BMI指数，即我们的体重指数——因为很多双相的病人都存在着肥胖的这么一个现象——包括双相的病程长短、包括疾病的严重性都存在着关联性。
所以说，从这些研究可以看到，抑郁症、精神分裂症和双相障碍这些主要的精神疾病，和肠道微生物特别是脑肠轴之间存在着密切的关联。
但是，很多的研究都是横断面研究，没有长期纵向的队列研究。所以说，我们只看到了有关联性，但是它是原因还是结果，以及它背后的通路和生物学机制还不是很明确。
人类微生物组计划已经进入了第二阶段，从最早的横断面的Case-Control这样一种单一的研究，只是去看一下肠道微生物的多样性，一直到现在第二阶段。
通过多组学——宿主基因GWAS的一些数据、代谢组学、蛋白组学以及宏基因组学这种交叉的一些组学的生物信息分析，以及在长的、自然的一个病程当中进行一个队列的长期的随访——在一个生命周期当中，去观察肠道菌群随着疾病的状态的改变而改变，更能够去说明疾病的本质，以及更能够去说明肠道微生物在疾病发病当中所起到的重要作用。
所以，在菌群的研究当中，目前呈现了三个重要的方向。
一个就是以多组学研究来研究炎症性肠病；第二个通过多组学研究，来研究糖尿病前的这些健康人群如何发展为一个代谢性疾病；以及在我们生命周期当中，在出生之前，子宫内环境的菌群的变化，以及出生后胎儿的肠道菌群的动态的改变。
这是第二阶段的人类微生物组计划要去完成的非常重要的工作。
那么对于精神疾病来说，更多的展望，一个是希望有更多样本。
一些标准化的肠道微生物研究，在研究当中受很多因素的影响，除了疾病本质、疾病的状态，可能还和你的年龄、性别、饮食习惯包括你可能服用的一些药物有关。
所以说，通过大样本能够更好地去控制这些影响因素，更能够把疾病本质的一些东西更好地去研究。
以及，去优化一些临床人口学的数据和临床表型特征，更好地去反映他的疾病严重性的信息——发病的年龄、住院的次数、病程时间的长短以及患者目前和累积用的一些精神药物的这些信息，在分析过程当中是非常重要的。
对于一些慢性的甚至是一些终身性的精神疾病，长期的随访尤其重要。
包括疾病的一些关键临床表现，比如说自杀，能不能通过肠道菌群的day-to-day随访，每天去检测他的肠道菌群，从而预测一个精神疾病中患者的自杀风险？这在临床当中非常重要，长期的队列研究对于精神疾病的研究非常重要。
还有菌群移植，通过动物粪菌的移植，更好地去模拟一些特殊的精神和行为的表型，同样也能够去揭示它的生物学的通路。更重要的，通过菌群的移植（FMT）这样的一些临床转化，或许能够给精神疾病的康复提供一些新的治疗的手段。
最后和大家总结一下今天讨论的内容。
肠道微生物和我们的大脑，和我们的情绪、认知行为存在着密切的关系，像抑郁症、精神分裂症、双相障碍，目前已经被发现和肠道菌群存在着密切的关系。
脑肠轴在疾病的病理的机制过程当中起到一个非常重要的作用，但是现有的研究还是不够的，因为它对机制的研究以及通路的研究，还不能够很好地解释肠道微生物如何去影响精神疾病的发病。
所以，未来在大样本的队列研究、菌群移植、多组学的分析以及临床转化当中，能够更好地去深入这方面的领域，能够为精神疾病的发病机制的揭示，以及临床诊疗精准的优化提供更多的科学证据。