【文献快递】次全切除大的前庭神经鞘瘤后辅助放射外科治疗

《Acta Neurochirurgica Supplement》 2021年7月1日刊载[128:1-5.] 美国纽约Zucker School of Medicine at Hofstra/Northwell的Hesham Radwan, Tarek Elserry , Mark B Eisenberg,等撰写的《次全切除大的前庭神经鞘瘤后辅助放射外科治疗:有关照射时机和方案的结果。Subtotal Resection Followed by Adjuvant Radiosurgery for Large Vestibular Schwannomas: Outcomes with Regard to the Timing and Regimen of Irradiation 》（doi: 10.1007/978-3-030-69217-9_1.） 。

目的:评价初始次全切除(STR)大的前庭神经鞘瘤(VS)后辅助立体定向放射外科治疗(SRS)的疗效，并特别强调放射外科治疗的时机和方案。

方法:17例VS患者接受STR后再接受SRS治疗, 其余5例接受STR术后采取观察，早期SRS(术后<6个月)8例，晚期SRS(术后>6个月)9例。分别对10例进行单次SRS治疗,对7例患者进行多次SRS治疗。术后平均随访时间为40个月，SRS治疗后平均随访时间为28个月。

结果:SRS治疗后影像学和肿瘤学控制率分别为82%和100%。末次随访时肿瘤体积及其在SRS治疗后的相对变化在放疗时机(早期与晚期)和放疗方案(单次与多次)上无显著差异。在平均49个月的随访期间，未发现对VS行 STR术后的患者出现肿瘤再生长。术后12个月，16例患者(73%)、3例患者(14%)、1例患者(5%)、2例患者(9%)同侧面神经运动功能分别符合House-Brackmann I、II、III、IV级。末次随访时，面神经功能在放疗时机(早期与晚期)和放疗方案(单次与多次)上无显著差异。

结论:对于大的VS患者，初始STR术联合辅助SRS治疗是一种有效的治疗策略。尽管还有待进一步确定术后残余病灶照射的最佳时机和方案，我们的初步数据表明，术后早期或晚期SRS可提供良好的肿瘤控制和最佳的功能结果。

引言

前庭神经鞘瘤(Vestibular schwannomas, VS)的发病率为1 / 10万人-年，占所有桥小脑角肿瘤的75 - 90%。治疗方案包括观察、显微手术切除、立体定向放射外科治疗(SRS)和分割立体定向放射外科治疗(SRT)。尤其值得一提的是,在过去的30年里,SRS已成为中小VS患者的标准治疗选择,有强有力的证据表明,相比显微外科切除病变，SRS治疗不仅提供了有效的肿瘤控制,还能有更为有利的面部神经功能保护的结果。例如，在Pollock等进行的一项前瞻性研究中，随访时，相比接受手术治疗的患者，接受SRS治疗的患者更经常出现正常的面部运动(3个月时100%vs61%，P < 0.001；12个月时100% vs 69%， P < 0.001；末次随访时为96%vs75%，P < 0.01)。然而，SRS治疗大的VS患者，导致较低的肿瘤控制率(约82.88%)，并与较高的并发症风险(主要是颅神经病变)和更频繁的后续额外治疗相关。另一方面，对大的VS患者进行手术也相当具有挑战性，经常导致功能不佳的结果。考虑到这些局限性，在过去的十年中，我们的研究小组在大的VS患者中采用了一种新的联合治疗方法，包括对肿瘤的初始次全切除术(STR)，然后SRS治疗残余的肿瘤。我们应用这种技术的初步结果已经在以前报道过。在此，我们提出了一个针对肿瘤控制和面神经功能评价的同一临床系列的关于辅助照射的时机和方案的附加分析，并讨论了这种治疗策略在大型VS患者的临床应用的暂时优势（provisional advantages）。

患者和方法

我们研究队列的人口统计细节已在之前公布（Radwan H, Eisenberg MB, Knisely JPS, Ghaly MM, SchulderM. Outcomes in patients with vestibular schwannoma after subtotal resection and adjuvant radiosurgery. Stereotact Funct Neurosurg.2016;94:216–24.）。简单地说，我们的研究系列包括7名男性和15名女性(平均年龄56岁)，他们被诊断为与KOOS III或IV期相对应的大的VS(最大直径>4cm)。所有患者接受次全切除（STR）肿瘤治疗，其中17例(77%)随后接受辅助SRS治疗;另有5例(23%)患者拒绝术后放射外科中疗，并宁可采取观察肿瘤再生长的征象。

立体定向放射外科治疗

STR与SRS治疗残余VS肿瘤的之间平均时间间隔为9.5个月(中位7个月，范围2-50个月)。术后6个月内治疗8例(早期SRS)，术后6个月后治疗9例(晚期SRS)。总的来说，9例患者接受了单次伽玛刀手术(GKS)，边缘剂量为12-14 Gy，采用50%处方等剂量线。另外7例患者，他们的颅神经病变术后恢复时间延长(>3个月)，或存在较大的残余肿瘤(体积>3 cc)，采用直线加速器(LINAC)接受了多次疗程的 SRS治疗；在其中6例，80%处方等剂量线，总剂量为25Gy，5次分割照射(每次分割5Gy)，1例，3次分割照射21Gy(每次分割7Gy)。另外一例患者接受单次基于LINAC的SRS治疗，边缘剂量为12 Gy。

随访，肿瘤体积测定和结果评测

术后和SRS平均随访时间分别为40个月(中位20个月，范围20-128个月)和28个月(中位22个月，范围17-77个月)。应用 (德国慕尼黑Brainlab AG）iPlan Net计算治疗前后的病变体积，随访期间1 cc的减少或增加，分别被认为是肿瘤缩小和肿瘤增大。根据House Brackmann评分系统评价面神经功能。对三叉神经功能、后组颅神经功能、前庭神经功能、听力进行评估。

统计数据

采用Mann - Whitney检验和Spearman相关性进行数据分析。P值<0.05被认为具有统计学意义。

结果

术前、术后SRS治疗时和SRS治疗后末次随访时的VS体积均值分别为13.1、2.9和2.8 cc。平均切除程度(extent of resection，EOR)为77%。在照射时机的基础上SRS治疗时肿瘤体积无显著性差异(早期vs晚期:平均4.0 vs 2.0 cc, P >0.05)或根据照射方案(单次vs多次:平均3.4 cc vs 2.2 cc, P >0.1)。STR术后拒绝接受SRS治疗并采取观察的患者，术后其平均肿瘤体积为0.35 cc。

肿瘤控制和放射外科的体积反应

SRS治疗后肿瘤1例(6%)缩小，13例(76%)稳定，3例(18%)增大。随访期间无患者需要额外治疗。因此，SRS治疗后的放射影像学和肿瘤学控制率分别为82%和100%。

接受早期和晚期SRS治疗的患者的平均随访时间分别为24个月和42个月。末次随访时肿瘤体积在照射时机(早期和晚期:平均3.6和2.0 cc, P>0.1)或根据照射方案(单次照射vs多次照射:平均3.3 vs 2.0 cc, P >0.1)方面没有显著差异。SRS治疗后肿瘤体积相对变化范围为-83% 到 +193%(平均+9%，中位0%)，与放射外科治疗疗前肿瘤体积(Rs = 0.224, P = 0.3681)及SRS与STR之间的时间间隔(Rs = 0.330, P = 0.1868)无相关性。并且在照射时间的基础上没有显著差异(早期与晚期:平均3% vs +20%， P>0.1)或根据照射方案(单次vs多次:平均+10%vs +7%，P >0.1)。

在VS接受 STR后采取观察的患者组的平均随访时间为49个月，在他们中间没有发现肿瘤再生长。

面神经功能的保留

所有患者术中都获得面神经的解剖保留。在VS术后，22例患者中有15例(68%)发现同侧面神经运动功能良好至中度(House Brackmann分级I级III级)，而另外5例(23%)出现明显的面部功能障碍(House Brackmann分级IV级V级)。和2例(9%)完全面瘫( House Brackmann VI级)。术后House Brackmann分级与后STR术后残余的体积逆相关 (R =-0.63, P = 0.0039),最好的结果是一般情况下获得残余肿瘤体积>3 cc。

然而,在手术后12个月的随访时,发现同侧的面部神经运动功能，16例(73%)极好(House Brackmann I级),3例(14%)良好(House Brackmann II级),和1例(5%)适度(House Brackmann III级)，而2例(9%)符合House–Brackmann IV级，术后即刻发现同侧面神经运动功能符合House Brackmann分级为III级-V级的患者，在6个月和18个月内恢复到极好到良好水平(House Brackmann分级I和II级)的概率分别为>50%和约80%。

STR术后接受早期辅助SRS治疗的8例患者(100%)在末次随访时同侧面神经运动功能极好(House Brackmann分级I级)，与之相比，晚期SRS治疗组9例患者中有5例(56%)在末次随访时同侧面神经运动功能极好(House Brackmann分级I级)。然而，统计分析显示，末次随访时的House Brackmann分级在照射时机(早期vs晚期:P>0.1)或根据照射方案(单次照射vs多次照射;P>0.1)方面没有显著差异。

其他结果的测评

术后分别有4例(18%)患者出现一过性三叉神经病变和2例(9%)患者出现吞咽困难/构音障碍。在7例术前表现出前庭功能障碍的患者中，3例在STR肿瘤后的随访中有轻微的症状改善，而另外4例患者先前存在的症状保持稳定。1例(6%)SRS治疗后出现一过性三叉神经病变。SRS治疗前8例听力正常的患者中，只有1例在照射后听力下降(从Gardner Robertson II级下降到IV级)。SRS治疗后无患者前庭功能恶化。

讨论

从神经外科成为医学专业开始，在此后的近一个世纪里，手术切除肿瘤是VS患者的唯一治疗选择。在过去的几十年里，新技术和技术的发展显著改善了手术效果，降低了并发症发生率和死亡率。然而，即使在今天，VS的全切除术(GTR)仍然是一个极具挑战性的目标，这种情况下的术后并发症并不少见，而在大肿瘤患者中尤其如此，在这些患者中，术后面部神经功能从极好到良好(House Brackmann分级I - II级)的发生率平均只有54%，尽管其范围广泛，从44%到94%。

Schwartz等报道较好的面部神经功能保留和完全的面瘫的发生率较低(House Brackmann VI级)后可以实现大型VS的近完全切除（NTR）(分别为78%和2%)或STR(分别为71%和10%)，相比之下,全切除GTR分别为53%和24%。虽然EOR对术后面神经功能的影响仍有争议，但很明显，保守性(即较低积极性)手术可降低术中对邻近解剖结构(包括颅神经)的机械应力。与此相一致的是，在我们的系列研究中，VS的STR后即刻的House Brackmann分级与残余病灶的体积呈负相关。问题是不完全的手术切除伴随着很高的肿瘤再生长率，在STR、NTR和GTR，分别为22%、21%和3%。这种情况下的最佳解决方案可能是联合治疗策略，正如之前的几份报告所提倡的，也是本文已提出的。

初始STR旨在减少VS体积，减压脑干、小脑和脑神经，限制其解剖损伤的风险，从而减少术后永久神经功能缺损的机会。主要问题是何时停止切除。需要强调的是，我们不提倡留下大的肿瘤残余。然而，由于这种情况下保守性手术的主要目的是保护神经功能，较大的残留病灶体积(如果它足够小，允许进行术后SRS)可能被认为得到最佳功能结果的合适代价。特别是面神经的解剖保留至关重要，但很难预测在肿瘤切除过程中何时会损伤面神经。在我们的经验中，尽管术中电刺激神经时没有明显的变化，一些患者还是发生了术后面瘫。另一方面，结果表明，肿瘤残余体积范围为3 cc[10]的患者术后面神经功能较好。因此，如果能够安全地实现，我们建议残余VS的体积范围应在3cc的范围内。

残余肿瘤的后续辅助SRS阻止其再生长的方式与对小的VS的方式相同。问题是何时进行术后放射外科治疗，以及是否应该在残余病变或其进展时进行放射外科治疗。这个问题显然仍然存在争议。我们已经认识到，残留VS可能在手术后或多或少延长一段时间后是稳定的。在平均49个月的随访期间，我们观察到的STR患者中没有一例显示有肿瘤再生长，而其他研究人员报道，通常发生在干预后2 - 3年不完全切除的VS出现进展。虽然在本系列研究中，早期SRS与最显著的肿瘤体积反应和末次随访时较好的面神经功能相关，但统计分析没有显示与延迟照射有显著差异。同样，我们也没有发现多次的SRS的任何优势，而接受多次SRS的是任意选择的，适用于术后颅神经病变恢复时间较长或残留病变相对较大的患者。然而,应该强调,我们的研究是回顾性的,基于有限数量的情况下,和随访的长度不能区分VS真正的进展和通常在SRS治疗6 - 18个月后观察到的假性进展。因此，应进一步评估VS接受STR后辅助SRS的最佳时机和方案。随机对照试验可以澄清这些重要问题，但很难完成，而使用基于注册的数据似乎更容易实现，也可以提供同样可靠的信息。

在我们看来,GTR的挑战对于大型VS的时代已经过去,鉴于这些增长缓慢的良性肿瘤,面神经麻痹的高风险和积极手术后其他颅神经病变,以及得到确认的SRS作为一种安全有效的治疗选择的作用。一些文献报道，以及我们自己的结果表明，在这种情况下，STR后辅助SRS可能相当有效，并提供类似于GTR后观察到的局部肿瘤控制率，但具有更良好的功能结果。一个重要的问题是，这种临床策略，也就是保守性手术，应该提前计划，因为它提供了95%-100%的面神经功能(甚至在某些情况下听力)的保护，相比之下，当由于无法达到肿瘤的GTR而决定在术中进行联合治疗时，只有35%-40%的保留率。

结论

大的VS患者可以通过联合初始预先计划的肿瘤STR和辅助的SRS来有效治疗残余肿瘤。在这种情况下，保守手术的目的是减少肿块的体积，并对相邻的解剖结构进行减压而不存在过度损伤的风险，以防止术后永久性的神经功能障碍。术后SRS的最佳时机(早期还是晚期)和方案(单次疗程还是多次疗程)有待于进一步的大量患者研究来确定，但我们的初步数据表明，任何一种选择都可能带来良好的肿瘤控制，特别是最佳结果。提供高的同侧面神经功能保留率。