Nat Rev | 癌症治疗中的血-肿瘤屏障
撰文：存在一棵树
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亮点：
本综述从细胞和癌症生物学的角度回顾了血-肿瘤屏障（BTB）结构和功能的当前理论，重点是来自体内模型和人类肿瘤标本的发现；此外，还讨论了如何将这些理论转化为癌症患者的临床进展。
2021年7月12日，美国国家癌症研究所癌症研究中心妇女恶性肿瘤科的PatriciaS. Steeg在《Nature Reviews Clinical Oncology》上发表了一篇名为“The blood–tumour barrier in cancer biology and therapy”的文章。本综述重点总结了体内BTB结构和功能相关的发现，以及可能为转化和临床进展提供信息的数据，适用于不精通大脑结构和功能或药代动力学计算的癌症生物学家。
血脑屏障（BBB）通过严格限制和控制物质从循环进入大脑，在确保大脑正常功能方面起着重要作用，是支持神经元功能的更广泛的大脑环境的一部分，其中包括产生髓鞘的少突胶质细胞、将神经元连接到循环和小胶质细胞的星形胶质细胞、大脑的先天巨噬细胞样细胞，如图1所示。而在原发性脑肿瘤中，如胶质母细胞瘤，以及其他器官癌症(包括肺癌、乳腺癌和黑色素瘤)的脑转移中，脑实质毛细血管周围的血脑屏障被修饰成血肿瘤屏障被修饰，称为血肿瘤屏障(BTB)。BTB的改变影响其通透性，这种结构参与了与肿瘤细胞的相互调节途径，重要的是BTB通常保留了限制许多治疗药物进入颅内肿瘤的异质性能力，克服这一挑战是提高治疗效果和患者生活质量的关键。BTB 不能被视为自主结构，因为它与癌细胞行为程序、神经炎症反应和免疫细胞浸润同时发生并受其影响，而目前对于原发性或转移性脑肿瘤微环境背景的大部分理解来自啮齿动物模型系统。
大脑中的原发性和转移性肿瘤细胞已被深入研究，但令人惊讶的是，人们对相关 BTB 的特征的关注却非常有限。最相关的数据来自切除的人类肿瘤或体内模型系统，如图2所示。
BTB的特征包括：
1）血管化：虽然仅在40个转移灶中的5个中观察到血管拟态，但不管是否观察到血管生成，血管内皮生长因子 (VEGF) 表达的增加是原发性和转移性脑肿瘤的一致特征，且血管生成素2的表达增加也已在脑转移模型中得到证实，其调节血管稳定性；
2）内皮通透性：BBB 紧密连接的丧失是 BTB皮中最一致的发现，黏附连接也经常被破坏，如TNF受体1和2在脑转移瘤的BTB中表达，调节粘附连接蛋白的表达,但其在BBB中不存在；除此之外，在BTB中胞吞作用也有较大改变，导致部分特异性摄取和流出转运蛋白以及脂质转运体的下调；
3）周细胞：在对切除的人脑转移瘤的分析中，发现结肠癌转移瘤具有 BTB，且具有双层周细胞，由胶原层隔开；在胶质母细胞瘤异种移植模型中，癌症干细胞分化被确定为周细胞的额外来源，且由于肿瘤细胞沿大脑血管的外腔定植，与胶质母细胞瘤细胞的相互作用诱导氧化爆发并启动 BTB 周细胞的自噬程序，从而利于免疫抑制和疾病进展；但在乳腺癌脑转移瘤中周细胞很少；
4）基底膜：BBB 的两个基底膜在 BTB 中发生了改变，通常会丢失星形胶质细胞基底膜中的蛋白质成分，例如层粘连蛋白 α2 ，且BTB 基底膜通过定植肿瘤细胞会被进一步修饰；
5）星形胶质细胞和水运输：BTB 星形胶质细胞不存在于脑转移的中心区域，但保留在外周转移-脑界面，且BTB中的AQP4表达降低至BBB水平的 10-30%，而AQP4 水通道的丢失和错误定位会促进水肿；
6）神经炎症因子：肿瘤周围激活的星形胶质细胞和小胶质细胞“墙”的存在是原发性和转移性脑肿瘤中几乎无处不在的发现，而神经炎性星形胶质细胞和小胶质细胞与入侵和定植的肿瘤细胞相互作用，通常会有利于肿瘤进展；
迄今为止，BTB 仅被部分表征。然而，趋势似乎存在于多个模型系统或患者样本中，表明某些核心特征的一致性。BTB相比于正常血脑屏障在多个方面发生了改变，而确定哪些改变会造成功能性后遗症是很重要的，其成分被发现在癌症进展或药物分布中持续地和功能性地参与，将构成有效的治疗靶点，以增加药物渗透和疗效。为此，需要更深入地了解 BTB 的结构和功能，以充分表征其在所有相关原发性和转移性脑肿瘤组织学之间和内部的组成。
作为大脑毛细血管系统的一部分，BTB 是药物分布的调节剂，因此对原发性和转移性脑肿瘤具有活性。但来自多个模型系统的令人信服的数据表明，通过 BTB 的药物和示踪剂分布是异质的，并且在大多数原发性和转移性脑肿瘤中是有限的，总体而言，脑转移灶的药物分布水平低于全身转移灶。因此，即使可以在体内调节 BTB 特征以将药物在渗透性差的脑肿瘤中的渗透增加到高渗透性病变中达到的水平，但吸收可能仍显着低于其他组织。
一个重要的问题是，在啮齿动物模型系统中观察到的 BTB 渗透性特征是否显示出与源自人类原发性或转移性脑肿瘤的数据的任何相关性。额外的临床前研究和增加临床药代动力学和药物化学数据的报告将促进进一步的治疗进展，开发通过 BTB 进行药物分配的新方法是在原发性或继发性脑肿瘤治疗中取得额外临床进展的重中之重。目前几种提高抗癌药物 BBB/BTB 渗透率的新方法正在临床前试验或早期临床试验中。
脑肿瘤的药物开发需要打开 BTB 和/或 BBB 进行药物输送，同时避免无法忍受的神经系统副作用。目前的几种克服BTB的理论方法包括：破坏 BBB、利用受体激动剂改善内皮紧密连接、放射治疗增强、利用胞吞作用将药物递送至 CNS、抗体药物偶联物治疗、利用脂质体穿过BTB。
综上所述，BTB 是有效颅内癌症治疗的重大障碍，迄今为止表征这种结构的努力已经揭示了模型系统和/或人类肿瘤标本的一致变化，并且一些研究已经证明了选择 BTB 改变对通透性的功能影响。因此，BTB 提供了有效的分子靶点来改善癌症治疗，希望众多研究原发性和转移性脑肿瘤中分子和细胞通路的癌症研究人员也能检查BTB。
教授介绍
Patricia S. Steeg ，博士，1982年毕业于马里兰大学，曾是美国国家牙科研究所发育生物学和异常实验室以及 NCI 病理学实验室的研究员，于1992年在获得终身教职；2014 年成为 NCI CCR女性恶性肿瘤科的副主任，同时还是NCI CCR 转化资源办公室的联合主任。其研究方向为乳腺癌转移的机制，她发现了第一个转移抑制基因 nm23 (NME)；最近的研究重点在于乳腺癌的脑转移，其实验室已经确定了介导脑转移的途径、潜在的预防措施，并研究了血肿瘤屏障的组成和作用；一项低剂量节拍替莫唑胺用于乳腺癌脑转移二级预防的开放式 I/II 期临床试验基于实验室的临床前数据。
参考文献
1、Steeg, P.S. The blood–tumour barrier in cancer biology andtherapy. Nat Rev Clin Oncol (2021).
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