【综述】免疫治疗脑转移瘤的新时代（二）：免疫治疗与放射治疗

将放射治疗(放射外科SRS和全脑放疗WBRT)与免疫治疗联合一直是近来研究的热门主题。联合治疗背后的原理，最初是从观察远隔效应中得到的。远隔效应（abscopal effect）是一种现象指对一个部位的照射会引起在没有受到任何照射的远隔部位的转移瘤缩小。免疫学的进展促进了我们对上述现象的理解，但机制还没有完全清楚，免疫治疗联合放射治疗的合理性，会增加如下描述的远隔效应。

当肿瘤受到照射时，会引起危险相关分子模式（danger-associated molecular Patterns，DAMPs)的释放和产生新抗原，通常是指肿瘤相关抗原(TAAs)。这些肿瘤相关抗原随后被抗原递呈细胞（antigen-spansenting cells）吞噬，出现细胞毒性T细胞，这些T细胞启动到在体内远隔位置的表达这些抗原的靶细胞。这种现象很罕见，是因为细胞毒性T细胞无法克服受抑制肿瘤的微环境。然而,当前该领域的假设是通过免疫治疗结合放射治疗，我们就能克服被免疫抑制的肿瘤微环境，增加远隔效应的发生。

许多研究都着眼于免疫治疗和放射外科（SRS）或全脑放疗（WBRT）结合的策略，以增加颅内效应。从一项研究评估应用伊匹单抗（ipilimumab）联合放射外科SRS同时治疗46例患者的113处脑转移瘤的最早的回顾性研究中的一些数据，作者发现，接受放射外科（SRS）治疗期间或治疗之后使用伊匹单抗（ipilimumab）的患者，比接受放射外科治疗之前使用伊匹单抗（ipilimumab）治疗的患者，有更好的总体生存率和较少的局部复发率。另一个研究组分析25例患者的58处脑转移瘤发现与那些不同步治疗的患者相比，在免疫治疗后30天内实施放射外科治疗，局部脑瘤控制率增加和出现中枢神经系统进展的时间延长。也许，证明同步治疗的益处的最好的证据来自一项对75例黑素瘤脑转移患者的560多处颅内病变所进行的分析研究。与非同时治疗组相比，作者发现SRS和免疫治疗同步治疗会明显降低病灶体积。虽然大多数文献表明同步治疗有好处，确实需要指出的是，一项针对35名患者的研究中没有发现获益。

目前，多项临床试验正在进行对免疫治疗结合放射治疗的有效性，适当的时机，和安全性的研究(NCT02662725, NCT02107755，NCT02115139、NCT02696993 NCT02858869,NCT02978404 NCT03340129)。唯一可可以用来分析这些问题的前瞻性数据来自比较伊匹单抗联合全脑放疗或放射外科治疗（ipilimumab+ WBRT或SRS）在黑色素瘤脑转移中的应用的第一阶段试验 (NCT01703507)。这个试验中有5例患者接受使用伊匹单抗联合全脑放疗（ipilimumab + WBRT）治疗，11例接受伊匹单抗联合放射外科（ipilimumab + SRS）治疗。作者们没有发现两组之间在无进展生存率方面存在差异。然而，全脑放疗组的中位数总体生存期有8个月，而放射外科组中位数总体生存期尚未得出，可能提示放射外科治疗更为有效。两个更大的试验目前正在研究联合免疫治疗和同步放射治疗。一项II期试验(NCT03340129)正在研究联合使用伊匹单抗ipilimumab和纳武单抗nivolumab治疗的疗效，并与联合上述药物治疗加上放射外科SRS或全脑放疗的治疗疗效相比较。另一个II期试验(NCT02696993)将纳武单抗nivolumab与全脑放疗WBRT或放射外科治疗SRS的其中一种联合进行治疗，与ipilimumab和nivolumab联合治疗结合全脑放疗WBRT或放射外科治疗SRS的其中一种进行治疗作比较。这些试验的结果将确定同步免疫治疗和放射外科治疗脑转移瘤的益处有所帮助