【有机】JACS：Rhamnofolane, Tigliane, Daphnane三种二萜类天然产物的统一式全合成
背景介绍和逆合成分析（Scheme 1）：
Rhamnofolane, tigliane, daphnane是三种结构类似的多环二萜类天然产物。其中，crotophorbolone（1）和langduin A（2）属于rhamnofolane天然产物，prostratin（3）属于tigliane类天然产物，resiniferatoxin（4）和tinyatoxin（5）属于daphnane类天然产物。1-5含有共同的5/6/7反式稠环骨架，不同之处在于C13、C14、C20位置。虽然结构类似，但这五个分子的生物活性不同。Crotophorbolone（1）对癌细胞没有细胞毒性，langduin A（2）对癌细胞有微弱的细胞毒性。Prostratin（3）能够强烈激活感染细胞中潜伏HIV的复制功能。Resiniferatoxin（4）/tinyatoxin（5）是瞬时受体电位香草酸1（TRPV1）的强效激活剂，在治疗慢性疼痛方面具有应用前景。
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
基于这三种二萜类天然产物优秀的生物活性和复杂的分子结构，在过去几十年里，Wender、Cha、Baran、李鹏飞、刘波、Inoue课题组应用多种创新策略，实现了这类天然产物中部分分子的全合成。其中，东京大学Masayuki Inoue课题组在2015年和2017年基于自由基环化策略，实现了crotophorbolone（1）和resiniferatoxin（4）的全合成，但路线冗长（33步和41步）。因此，该课题组进一步以自由基环化为关键反应，经过16-20步反应实现了天然产物1-5的统一式全合成。相关研究成果发表在近期的美国化学会志上（J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.1c06450）。
由于天然产物1-5含有相同的A-B-C三环核心骨架，该课题组提出了如Scheme 1所示的统一式全合成策略。以片段13、14间的不对称D-A反应为关键转化，合成硒化物12（C环）。12先和有机锂试剂11发生加成反应，再和有机锡试剂发生π-烯丙基Stille偶联反应得到化合物8。8经过桥头碳自由基环化，高效构建B环，得到化合物7，接着通过多次官能团转化，实现共同中间体6的高效合成。对6的C环进行不同程度的官能团化，即可得到天然产物1-5，实现该类天然产物的统一式全合成。
共同中间体6的合成（Scheme 2）：
如Scheme 2所示，该全合成以非手性双烯体13和亲双烯体14为起始原料，通过奎宁硫脲催化剂15催化的不对称D-A反应（详见Table S7 in SI），得到endo型主要产物16和exo型次要产物epi-16（d.r.=5:1）的混合物。鉴于16附近的位阻比epi-16小，往该混合物反应液中加入烯丙醇锂试剂后，只有16和烯丙醇锂发生加成反应，得到单一构型的化合物17。17被氧化成烯酮中间体18，再和三甲基铝发生1,4-加成，一锅法制备产物19（60% e.e.）。通过重结晶进一步纯化，得到手性纯19（>99% e.e.，X-ray）。在TIPSOTf/2,6-二甲基吡啶条件下，化合物19先发生5-exo环化，再上TIPS保护基，构建起氧杂双环[2,2,1]庚烷，得到化合物20，后者脱除烯丙基得到羧酸21。21和22偶联生成Barton酯，然后在光照条件下发生脱羧自由基加成，得到硒化物23。23先被LiAlH(Ot-Bu)i-Bu2还原，接着和锂试剂11发生加成反应，再上TIPS和乙酰保护基，得到化合物10（d.r. at C7 = 2.5:1）。10和锡试剂9发生π-烯丙基Stille偶联反应（详见Table S8 in SI），经过位阻较小的烯丙基钯中间体B，在C5位发生偶联，得到化合物8。
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
在n-Bu3SnH/AIBN条件下，8可以发生自由基环化，得到理想产物7（22%）和副产物24（11%），副产物24可能来自于C5到C9的1,5-氢迁移。高活性的桥头碳自由基不仅可以和C10发生7-endo型自由基环化，也很容易从弱的双烯丙基C5位夺取一个氢，得到副产物24（详见Scheme S1 in SI）。为了减少副反应并提高产率，作者尝试添加能和C3位酮羰基发生配位的路易斯酸。经过大量条件筛选（详见Table S9 in SI），最后发现Ph3SnH/AIBN/Eu(fod)3是最优反应体系，能够以72%的产率得到理想产物7（d.r. at C4 = 11:1，X-ray）。7先发生Eschenmoser亚甲基化，再重排得到烯酮中间体26。26的C4位很容易在碱性条件下被氧气氧化，生成共同中间体6和异构体C4-epi-6（d.r. = 1.7:1）。C4-epi-6可以经还原脱羟基再氧化，大部分转化成6。总之，通过高效的12步反应，作者成功制备中间体6，为天然产物1-5的全合成奠定了基础。
天然产物1-3的全合成（Scheme 4）：
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
如Scheme 4所示，crotophorbolone（1）、langduin A（2）和prostratin（3）可以以共同中间体6为原料，在五步内实现全合成。化合物6先经过两步反应转化成化合物28（X-ray）。在LiN(TMS)2促进下，28从受动力学屏蔽作用影响较弱的C14位发生烯醇化生成烯醇G，G和烯丙基钯H在位阻较小的β面发生加成，得到理想产物29。29脱去两个保护基，得到crotophorbolone（5.03 mg，共16步，X-ray）。同时，29也可以经过还原-脱保护基两步反应，高效制备langduin A（5.94 mg, 17步）。化合物28也可以和丙酮发生aldol缩合，得到化合物31。31和水合肼缩合环化得到吡唑啉中间体32，32在醋酸铅氧化下转化成33。33在330 nm氙气灯照射下，脱去一分子氮气发生环丙烷化，再脱去保护基，得到prostratin（15.9 mg, 17步）。1-3的相关谱图数据和前人数据一致。
天然产物4-5的全合成（Scheme 5）：
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
如Scheme 5所示，resiniferatoxin（4），tinyatoxin（5）可以以共同中间体6为原料，经过8步实现其全合成。化合物6先转化成化合物34，34的C9位羟基先用二甲基硅烷保护，得到中间体35。35先进行烯醇甲醚化再脱去保护基得到37。在C9位羟基的导向作用下，37先发生α面选择性环氧化再进行苯硼酸酯化得到理想产物39（X-ray）和副产物38。38可以通过两步反应转化成39。受C4位OTMS基团位阻影响，39酮羰基的α面相比β面更容易被烯丙基溴化镁试剂进攻，因此主要得到α面加成产物40（d.r. = 13:1）。次要产物41可以直接酯化得到化合物42。主要产物40需要通过两步反应，使C13位发生构型翻转，才能转化成化合物42。42脱去保护基再分别和46或47发生Mitsunobu酯化反应，得到resiniferatoxin（11.2 mg， 20步）和tinyatoxin（3.82 mg， 20步）。相关谱图数据和前人数据一致。
总之，Inoue课题组采取统一式全合成策略，分别通过16、17、17、20、20步反应实现了五个二萜类天然产物的高效合成。作者先以不对称D-A反应、π-烯丙基Stille偶联、桥头碳自由基环化等关键反应实现共同中间体6的12步合成。再通过后期官能团化，实现了天然产物1-5的全合成。该研究工作相比前人的合成路线更加简洁高效，有助于相关天然产物的生物活性和药用价值研究，也为其它类似二萜类天然产物的全合成提供了新的合成思路。