不对称自催化—有机反应机理系列34

为了解释组成生物大分子的大量小分子为什么是同手性的，1953年Frank提出了不对称自催化（asymmetric autocatalysis）的概念，即生成的手性产物也是该反应的手性催化剂，使得这一对映体进行自我增殖。但科学家一直没有找到任何一个实例，直到1990年Soai课题组终于发现了第一个不对称自催化的反应：二异丙基锌和苯甲醛的不对称加成反应（Acc. Chem. Res. 2014, 47, 3643−3654）。

1 不对称合成中的非线性效应

1986年，亨利·卡根（Henri Kagan）首次将“非线性效应”的概念引入不对称合成中，以鉴定具有手性助剂对映体过量（ee值）与产物光学产率之间非线性相关的立体选择性过程（J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 2353−2357.）。简单来说就是手性助剂与产物的ee值并不是线性关系。如下图所示，如果手性助剂的ee值为50%，如果产物的ee值大于50%则为正向非线性效应，如低于50%则为负向非线性效应。正向非线性效应的应用在制药工业上能减少不少成本。然而大部分不对称合成都是负向非线性效应，这也是许多手性催化反应中必须要保证手性催化剂的ee值大于99%的主要原因。

2 反应机理

以Mannich反应的手性自催化反应为例（ACS Catal. 2019, 9, 5418−5438）

在没有手性产物的情况下，丙酮分别从Re或者Si面进攻得到的是对映异构体，因此没有立体选择性。而加入手性产物后，其可以与原料结合，丙酮从不同的面进攻得到的过渡态是非对映异构体，因此反应具有立体选择性。值得注意的是，二异丙基锌和苯甲醛的不对称加成反应是正向非线性效应，而Mannich反应则是负向非线性效应。

3 不对称自催化与生命起源

Soai在发现二异丙基锌和苯甲醛的不对称加成反应是正向非线性效应的不对称自催化反应后，做了一个非常极致的实验：用0.00005% ee 的手性产物经过三轮反应得到>99.5% ee的产物。

既然0.00005%ee的产物（几乎就是消旋体）可以实现手性放大，那如果直接用消旋体产物会怎样呢？Soai于是更近一步，直接拿消旋品去做实验。在37次实验中，分别得到18次R型和19次S型的产物。于是，Soai提出了一个新概念：自发性绝对不对称合成(Spontaneous absoluteasymmetric synthesis)，即在无手性配体或手性环境下，自发地得到某一种对映异构体。

该理论可以很好的解释成生物大分子的大量小分子为什么是同手性的问题：在最初生成的氨基酸中，L型因为偏振光，晶体，手性同位素异构体等原因比D型多了几个。而借助于自发性绝对不对称合成，L型氨基酸便疯狂增殖抑制D型，最终演变成了我们现在熟知的世界。

而最吊诡的是，它是完全随机的，倘若第一个氨基酸是D型，第一个糖分子是L型，这都将会改写之后所有的进化史……

写到这里多说一句：化学比你想象中的更有意思，比如你可以尝试用化学解释生命起源的终极奥秘，但前提是在科研中请不要束缚自己的脑洞，多动手多观察，少看手机多睡觉……