砷，性情凶猛，正邪兼修，与人类结下了千年情仇。在蒙昧时代，它会在不经意中毒害众生，又被心怀鬼胎的人所利用而成为谋杀的利器。然而，科学的进步不仅震慑了不法之徒，更将“完美毒药“化为“救命良方”。撰文 | 李 研
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大约6000年前，智利北部的沙漠河谷地区曾活跃着一群“辛科罗”人。他们过着渔猎生活，有着复杂的葬礼习俗，还会将死者做成木乃伊以寄托哀思，这可比著名的埃及木乃伊的还要早上几千年。当地极为干燥的气候使得木乃伊的皮肤、毛发和衣着被良好的保存，所以人们能够以此探究几千年前“辛科罗”人的生活。通过现代科学技术检测，研究者发现“辛科罗”人生前曾患有皮肤癌等多种疾病，而且还有近百具“辛科罗”木乃伊死时还是孩童甚至胎儿。这一度让科学家非常困惑：为什么有这么多“辛科罗”人发生流产或者还未成年就早早夭折。直到2005年，关于“辛科罗”木乃伊的研究才获得突破。智利科学家发现，当地的河谷中砷的浓度严重超标，是世界卫生组织安全饮用水标准的100倍，而木乃伊毛发的分析结果也显示，这些“辛科罗”人生前曾长期暴露在高砷的环境下，所患疾病也很可能是砷中毒的结果。
上面提到的砷，是元素周期表中的第33号元素，位于第4周期、第5主族，化学符号为As。
砷元素在自然界中分布很广，目前已经发现了数百种含砷的矿物。除了以砷的硫化物为主要成分的砷矿石，很多铅、锌、金、铜的矿石中也含有砷元素 ，因此砷和它的化合物很早就被人们所知。
一些自然界中存在的含砷矿石（摄于哈佛自然历史博物馆）
早在公元4世纪前半叶，中国炼丹家葛洪的名著《抱朴子·仙药篇》中就记载了从雄黄（主要成分为As4S4）、硝石（强氧化剂）和松脂（含碳，还原剂）炼制三氧化二砷和砷的混合物。西方化学史学家们普遍认为，单质砷最早是由13世纪德国炼金家阿尔伯特·马格努斯（Albert Magnus） 在共同加热雌黄（主要成分As2S3）与肥皂的过程中制得的。然而，通过这种方法能获得砷纯属巧合。因为肥皂的主要成分硬脂酸钠不可能将砷的硫化物转化为单质砷，只是当时的肥皂用猪油或牛油与氢氧化钠共同熬煮制成的，未充分皂化的猪油或牛油在受热后会炭化，而碳又可以还原由雌黄加热后形成的三氧化二砷，就得到了砷单质。
雌黄氧化为三氧化二砷，以及三氧化二砷还原为砷单质所对应的化学方程式
直到18世纪，著名化学家拉瓦锡在总结前人学术成果时，正式将砷确认为是一种元素。与较早被人类利用的金银铜铁铅等元素不同，砷元素在生产和生活中发挥的作用不多，却长期与毒药关系密切，名声不佳。需要首先强调的是，自然界中砷与生命并非互不相容。实际上，砷的毒性与它存在的形式以及价态密切相关。砷的单质就是无毒的，虾蟹等海产品中也含有数量可观的砷元素， 但人们不必担心吃虾会导致砷中毒，因为其中的砷多以有机化合物（比如砷糖）的形式存在，毒性很低，甚至有学者认为微量的砷可能是一种有益的营养元素。
不同形态的砷化合物对大鼠的半致死量（LD50）。MMA：单甲基砷酸；DMA：双甲基砷酸
然而，相比于有机砷，砷的无机化合物毒性就要高很多，三价砷又比五价砷的毒性更强。砷元素剧毒的恶名很大程度上就源于它的一种三价无机化合物——三氧化二砷（As2O3）。三氧化二砷俗称砒霜，其口服半数致死量只有14.6mg/kg，一粒黄豆大小的砒霜就足以使人毙命。我们不知道究竟谁是将其作为谋杀工具的始作俑者，但砒霜无疑是古代使用频率最高的一种毒药。砒霜的形态以及化学分子结构，图源：wikipedia.org自然界中有毒之物很多，为什么砒霜如此引人瞩目？多数毒物或具有鲜艳的颜色或带有刺激的味道，这是长期的自然进化赋予人类的保护性警觉，而砒霜偏偏善于伪装，无色无味，所以很容易被误服。同时，砒霜中毒后又缺乏典型的症状，在卫生条件恶劣的古代很容易与霍乱等胃肠感染混淆，因此非常适合隐蔽下毒。砒霜之所以成为被频繁使用的毒物，与其容易获取和制备也有关系。被誉为中国古代科技百科全书的《天工开物》，就详细记述了古代人们烧制砒霜过程。古时烧制砒霜的原料被称为砒石，主要成分为砷的氧化物和硫化物。书中形容这种矿石像土但比土硬，像石但比石碎。因为当时在江西广信（今上饶）、河南信阳都有出产，因此又被称为“信石”。当时人们在地下挖一个土窑，将原料砒石放入其中，下面引火烧柴，窑的上部装个弯曲的烟囱，再把一个铁锅倒过来盖在烟囱口上。炼制过程中，三氧化二砷会在烟囱口冷却，逐渐沉积在倒放的铁锅上，就像结了一层霜一样，砒霜也因此而得名。
《天工开物》一书中绘制的砒霜烧制过程 。图源fotoe.net
书中也特别指出了烧制砒霜对人和环境带来的危害。比如，烧砒时操作的人必须站在上风十余丈以外的地方，处在下风口的草木都会枯死。可惜即便如此，由于古人没有防毒面具，也很容易患上 “职业病”。按书中的记述，如果两年不改行，胡须和头发都会落光。以现代科学的眼光审视，烧制砒霜时砷的硫化物会在高温下与氧气发生反应。排出的烟气中既可能有升华没来得及冷凝的砒霜，又有二氧化硫（SO2），所以导致草木枯萎和人的中毒也就不奇怪了。用上述方法制得的砒霜，受当时技术所限常会混有硫化物，而硫可以与银进行反应，使得银针变黑，所以为了提防砒霜中毒，古代中国曾流传银针探毒的方法。然而，银并不能和三氧化二砷进行反应，银针试毒最多可以侥幸发现含有硫杂质的砒霜。考虑到很多食物中也常含有硫化物，所以这种银针探毒的方法不但不可靠，还容易造成冤假错案。历史上很长一段时间，由于缺少检测砷的可靠方法，人们对砷中毒都无计可施，投毒者更是可以逍遥法外。因此，砒霜时常出现在残酷诡谲的权力斗争和各种民间凶案中，以至于有了 “夺取继承权粉末”的别名。然而1836年后，砷“完美毒药”的地位开始急转而下。这主要得益于英国化学家詹姆斯·马什（James Marsh）的卓越贡献。
詹姆斯·马什（1794-1846），图源：wikipedia.org
马什曾在法拉第（没错，就是那位发现电磁感应的法拉第）主管的皇家兵工厂工作。法拉第很忙，很多具体的化学检测工作就交由年轻的马什负责。当时，很多砷检测的工作要作为法院判定谋杀的证据，然而化学家能够利用的检测砷的方法却非常有限。比如，如果由于吃了含砷的毒药病亡，加热死者胃内的残留物，会闻到一种类似大蒜的气味（砷化氢的气味）。然而，这种检测方法一方面具有很大局限性，大蒜味必须当场做实验才能用嗅觉感受到，不能定量也不能事后留下可展示的凭证，容易被信奉眼见为实的陪审团人员怀疑。另一方面，这种检测方法也明显缺少特异性，如果凶手辩称死者生前就恰好吃过大蒜呢？为了获得更加令人信服的法庭证据，马什致力于对砷的检测方法进行改进，并在19世纪30年代成功设计出一个巧妙的实验装置。在这个装置中，样品中如果有砷化物，就会在还原剂（如锌）和酸的作用下被还原为砷化氢（AsH3）, 从溶液中溢出。之后，砷化氢气体在无氧条件下传输到酒精灯，并在那里燃烧分解，生成的砷单质就会沉积玻璃器皿表面，留下具有金属光泽的黑色“砷镜”。这一反应的特征十分明显，可以让陪审团和法官实实在在的看到砷的存在，而且灵敏度也很高，能达到毫克级，所以一度成为鉴定砷中毒的必备利器。自此之后，砒霜的投毒案件开始大幅减少。As2O3 + 6 Zn + 6 H2SO4 → 2 AsH3 + 6 ZnSO4 + 3 H2O2AsH3(g) —> 2As(s) + 3H2(g)马什砷检测实验中的装置，以及检测反应所对应的化学方程式，图源wikipedia.org时过境迁，如今的毒物检测早已脱离了当年烧杯、试管和酒精灯的时代，检测技术的精确度已提升到千分之一毫克的水准。同时，现今毒物检测的范围也大大扩展，从胃内容物到血液、尿液、头发等各种人体组织。这使得我们可以跨越时代，有证可循地探究像“辛科罗”木乃伊死因那样的历史谜团。
光绪皇帝可能是因砒霜中毒早逝
1908年11月14日，年仅38岁的光绪皇帝去世，关于他的死因众说纷纭。一直有人推测他死于谋杀，但又没有直接证据。直至2008年，光绪逝世一百年后，这段历史才真相大白。通过中子活化、X射线荧光分析、原子荧光光度等现代技术手段，人们分析了头发、遗骨、衣服以及墓内外环境样品。结果显示，光绪的头发截段和衣物上都含有剧毒的砒霜，而体内毒物含量更是常人的两千倍。所以基本可以确定，这位不幸的晚清皇帝就是死于砒霜中毒。虽然由于毒物检测技术的进步，目前与砷有关的投毒事件已大幅减少，但受砷污染的水源以及被砷污染水灌溉的粮食作物，至今仍是全球公共健康的重要威胁。砷与元素周期表中的磷属于同一主族，五价砷酸根（Arsenate）的微观结构和化学性质也与生物体内普遍存在的磷酸根（Phosphate）很类似。因此，砷酸根在一些生化反应中能够以假乱真，干扰原本需要磷酸根参与的能量代谢。
砷酸根（Arsenate）与磷酸根（Phosphate）的化学结构式
三价砷的毒性更强，它与巯基（-SH）之间有巨大的亲和力，而人体内许多必不可少的酶就含有巯基。当这些酶中的巯基与砷牢固结合后，活性就会被抑制。比如，砒霜能够摧毁线粒体中的丙酮酸脱氢酶，这种酶在有氧呼吸和无氧呼吸中都发挥着重要作用，一旦丧失活性将使细胞走上快速凋亡的过程。我们可以从早年一篇经典的中学课文——《为了六十一个阶级弟兄》中寻找答案。这篇通讯报道生动记述了1960年山西省平陆县61位民工集体食物中毒，生命垂危，并因中央领导的果断指挥调度，最终转危为安的真实事件。鲜为人知的是，这起中毒事件背后元凶，就是坏人在工人食物中放入了“信石”（含有砒霜成份），而报道中提到的辗转千里空投到事发地点的“二巯基丙醇”，就是治疗砷中毒的一种特效药。二巯基丙醇的分子结构式中也有两个巯基，类似螃蟹的大夹子，可以紧紧地夹住人体内的砷元素，阻止其为非作歹。结合之后的产物又很容易通过尿液排出体外，从而使那些有重要生理活性的含巯基酶免受砷的侵扰。
三价砷与丙酮酸脱氢酶（pyruvate dehydrogenase ）的结合，以及二巯基丙醇（2,3-Dimercaptopropanol）的解毒原理
砷与人类的关系难道真的就只有谋害与毒杀？这种性情凶猛的元素是否也有善良的一面呢？实际上，尽管砒霜之毒路人皆知，出于“以毒攻毒”的朴素理念，砷的药用历史与砷作为毒物的历史几乎一样长。在中国医药典籍中，小剂量砒霜作为药用的记载可以追溯到公元973年宋朝人编辑的《开宝本草》。在古代西方，砒霜和其他含砷化合物曾被广泛用在治疗各种微生物感染的疾病。但在科学不昌明的时代，由于人们对砒霜针对的病症和所需的剂量并没有充分把握，即便医生出于良好的心愿，那些接受含砷药物治疗的患者也经常成为砷中毒的受害者。如果说在古代，医生使用砒霜“以毒攻毒”碰运气治病并不为怪。然而，直至去年新冠流行期间，仍有庸医在没有科学证据支持的情况下，推荐“喝砒霜防新冠”，这就颇有点年代穿越的感觉了。
新冠流行期间，有印度医生建议人们每天空腹饮用一杯“砷蛋白 30（Arsenic Album 30）”药液，而这里的“砷蛋白”就是高度稀释后砒霜。图源：YouTube 视频截图
砒霜可以促使细胞快速凋亡，而正是由于这种特性，砒霜成为清除体内的恶性增殖细胞的有利武器。除了对一些实体癌瘤有抑制效果，近年来科学家发现砒霜对多种恶性血液病，尤其是早幼粒细胞白血病更表现出令人瞩目的独特疗效。在该领域，我国医学家张亭栋教授在民间验方的基础上，经过了长时间探索，是发现砒霜可以治疗急性早幼粒细胞白血病的主要贡献者。当然，上面所说的 '砒霜治疗白血病' 并非直接服用砒霜，而是以砒霜为原料、经特殊加工制成的静脉制剂。由于砷的剧毒特性，它的用法、用量都十分微妙，也只有在现代科学指导下正确用药，世人皆知的毒药方能化为治病的良方。
治疗急性早幼粒细胞白血病的特效药（商品名Trisenox）
很多含砷化合物有剧毒，让人避之不及，同时砷元素在地壳中的总含量也并不低，但2018年美国化学会却将其列为百年之内具有严重短缺风险的元素。这或许会让很多人颇感意外，而究其原因，当今社会砷元素的用途早已不再局限于“毒”和“药”，而是已经渗透到与我们生活息息相关的很多高科技领域。杂质总量小于10ppm的高纯砷是一种新型高端半导体材料。通过高纯砷还可以制备砷化镓、砷化碲、砷化铟等其他重要半导体材料，而这些砷的化合物广泛应用于微电子、光电子等领域，在航空航天、GPS导航和一些尖端军事技术中发挥着关键作用。其中，砷化镓（GaAs）被誉为继硅之后的第二代半导体材料，它的半导体电子迁移率比传统的硅快，且具有抗干扰、低噪声、耐高压、耐高温与高频使用等特性，因此特别适用于无线通信中的高频传输领域，是现代移动电话、卫星通讯和雷达系统中的一种核心材料。
可用作半导体材料的砷化镓片，以及砷化镓的化学分子结构。图源：https://en.wikipedia.org/wiki/Gallium_arsenide
遗憾的是，目前仅有少数发达国家能够量产高纯砷以及可用于半导体设备的砷化镓材料，所以这些国家可以利用砷化镓这张牌进行技术封锁。制备高纯砷的一种重要方法，就是通过三氧化二砷加盐酸形成三氯化砷（AsCl3），再经过精馏和还原，最终获得高纯砷。于是，古人避之不及的砒霜（三氧化二砷），竟摇身一变成为一种具有重要商业价值的化合物和支撑现代半导体行业的要素。时过境迁，砷元素的主要应用领域如今已经有了脱胎换骨的改变。以砷化镓为代表的第二代半导体材料推动了互联网和通讯技术的高速发展，甚至还成为了尖端科技中急需解决的“卡脖子”问题。或许由于它作为毒药使用的历史太久，第一印象太过深刻，以至于至今谈起它仍会令人心生恐惧，但现在是时候让我们重新认识这一古老元素，在砷元素漫长的“黑历史”中寻找可观的“正能量”。
参考文献：
1. Arsenic: https://en.wikipedia.org/wiki/Arsenic
2. 赵匡华, 骆萌;关于我国古代取得单质砷的进一步确证和实验研究[J];自然科学史研究;1984年02期
3. Arsenic trioxide: https://en.wikipedia.org/wiki/Arsenic_trioxide
4. Marsh, James (1836). 'Account of a method of separating small quantities of arsenic from substances with which it may be mixed'. Edinburgh New Philosophical Journal. 21: 22
5. 丁香园：印度政府力推「喝砒霜防新冠」背后，遍布全球的 200 亿商业帝国
6. Drugs & Xenobiotics | Mechanisms of Arsenic Poisoning: https://www.youtube.com/watch?v=YOsAuI2_IaQ
7. 2020 生命科学奖获奖人—— 张亭栋: http://www.futureprize.org/cn/laureates/detail/38.html
8. 网易新闻：第五代战机被卡脖子，西方拒绝出售半导体零件，生产线要停工了
9. 徐克难，陈子康，张云骐，王宇; 砒霜——亦敌亦友，千年情仇; Univ. Chem. 2019, 34, 128
原标题：正邪兼修的砷元素：到底是我们的敌人，还是朋友？
来源：赛先生
