Science：疫苗研发不应仅停留在SARS-CoV-2上，通用冠状病毒疫苗箭在弦上（20210424）
早在2017年，有三位疫苗研究人员提交了一份拨款申请：研制出一种疫苗可以同时阻止任何一种β冠状病毒群，包括严重急性呼吸系统综合征（SARS）、中东呼吸综合征（MERS）、普通感冒病毒和蝙蝠病毒。
然而，美国国家过敏症与传染病研究所（NIAID）的助理评审员认为该提议“很出色”，但是却给予该提议较低的分数，使其无法获得资金资助。“研制一种泛冠状病毒疫苗的意义可能并不高”，显然不相信这种病毒可以对全球构成威胁。
当全世界有近300万人死于最新的冠状病毒SARS-CoV-2时，NIAID和其他资助方的想法发生了重大改变。2020年11月，NIAID征求申请“应急基金”旨在推动全球冠状病毒疫苗的研发。2021年3月，成立于2017年的国际非营利组织“防疫创新联盟”(CEPI)宣布，将花费高达2亿美元用于全新项目以加快包括当前SARS-CoV-2在内的β-型冠状病毒(betacoronavirus)疫苗的研制。
事实证明，新一轮冠状病毒大流行的威胁已经成为现实。除了感染蝙蝠外，冠状病毒还会感染骆驼、鸟类、猫、马、水貂、猪、兔子、穿山甲和其他动物。在某些条件下，可能会从这些动物感染人类。斯克里普斯研究中心(Scripps Research)的结构生物学家安德鲁·沃德(Andrew Ward)说，很有可能在未来10到50年，我们会再次爆发类似SARS-CoV-2的疫情。沃德是提交2017年NIAID拒绝的提案的科学家之一。
虽然该机构未获得任何新的津贴，但沃德的实验室已经在研发一种针对β-冠状病毒子集的疫苗。世界上其他二十多个研究机构已经正在进行泛冠状病毒疫苗项目。包括用病毒颗粒排列的新型纳米笼、尖端的信使RNA (mRNA)技术，这是经过验证的COVID-19疫苗的核心技术，以及灭活病毒鸡尾酒技术，这是过去研制疫苗的主流技术。一些团队甚至公布了早期候选基因的动物实验结果，这些结果对未来疫苗研制有巨大的发展前景。
目前还没有哪一种泛冠状病毒疫苗进入人体试验，如何评估及如何使用候选疫苗对尚未出现的疾病的保护仍然是一个挑战。一种可能性是：在新的人类威胁出现之前，将其保留。沃德说：“我们也许可以让每个人都获得基本的免疫力”，以对抗新出现的病毒，争取时间来制造更具针对性的疫苗。尽管存在许多未知因素，但SARS-CoV-2疫苗的迅速成功引发了大家积极的反响。用疫苗对付这种冠状病毒似乎不是特别困难，同时这也带来了希望，免疫系统也可以通过训练来抵抗其“近亲”病毒。
沃德一起工作的斯克里普斯研究中心(Scripps Research)技术人员汉娜·特纳(Hannah Turner)仔细研究了SARS-CoV-2刺突S蛋白，它能介导病毒感染细胞，是几种成功的COVID-19疫苗的核心。所有冠状病毒都有这些刺突蛋白，它们会产生独特的冠状外观。大多数泛冠状病毒疫苗的目标是唤起对刺突蛋白的某些部分的免疫反应。特纳用从COVID-19患者身上获得的“广泛中和抗体”有力地阻止了多种SARS-CoV-2变体以及原始SARS病毒感染。沃德通过对许多不同冠状病毒的刺突蛋白进行相似的研究，找出与它们结合的广泛中和抗体的短片段，即对所有病原体结合起关键作用的表位。沃德认为，这些表位是设计疫苗的关键，这种疫苗可以引发对冠状病毒的广泛免疫攻击。
理想的泛冠病毒疫苗可以保护我们免受其所有四个属α、β、γ和δ的侵害，但大多数研究人员的目标都比较单一。斯克里普斯研究所(Scripps Research)的免疫学家丹尼斯·伯顿(Dennis Burton)经常与沃德合作，他说，研究得越深入，疫苗就越难研制出来。
γ和δ冠状病毒主要在禽类和猪身上发现，目前还不知道它们是否会感染人类，因此疫苗研发人员对它们的关注很少。人们对α-冠状病毒更感兴趣，因为有两种病毒会导致人类感冒。但最受关注的是β-病毒，其中包括SARS-CoV-2和SARS-CoV，但不包括基因差异更大的MERS及其近亲。目前的研究表明，靶向S蛋白可以获得非常好的抗体，既可以对抗SARS-CoV，也可以对抗SARS-CoV-2病毒”。北卡罗来纳大学教堂山分校的拉尔夫·巴里奇研究冠状病毒已有35年，他认为亚群是最主要的威胁：如果一个“SARS-CoV-3”传染给一个感染了当前流行病毒的人身上，通过交换基因区域和冠状病毒易发生的基因重组创造出新的亚群将是更加致命的威胁。
加州理工学院的结构生物学家帕梅拉·比约克曼（Pamela Bjorkman）的团队最近在小鼠身上评估了候选的泛冠状病毒疫苗。比约克曼和同事从一系列β冠状病毒中选择了从穿山甲中分离的SARS-CoV和SARS-CoV-2，以及五种蝙蝠病毒。他们使用了每种病毒的受体结合域（RBD），这是一种通过与人类细胞上的一种蛋白质血管紧张素转换酶2（ACE2）对接而引发感染的刺突蛋白区域。RBD是大多数抗SARS-CoV-2抗体的明显靶点。
对编码RNA基因的比较表明，RBD的顶部变化很大，但下部在不同的病毒中是保守的。因此研究人员从保守的RNA序列中提取了8种多聚体小蛋白，然后将它们组合固定在一种由细菌蛋白质构建的纳米颗粒的表面，制造出各种“马赛克”疫苗。理论上，马赛克可以产生抗体来抵御已知的病毒，而且由于序列是保守的，疫苗也可以抵御这些病毒的远亲。
格雷厄姆甚至在流感大流行之前就研究过泛冠状病毒疫苗，他认为整个刺突蛋白三聚体可能比单纯的RBD引起更好或更广泛的免疫保护。他的团队从SARS-CoV-2和两种导致人类感冒的β冠状病毒中提取了刺突蛋白三聚体，并将它们放入可延展的纳米笼中，纳米笼由华盛顿大学（University of Washington）的计算生物学家尼尔·金（Neil King）开发的两种不同蛋白质制成。NIAID小组还使用了第二种支架：由铁蛋白（一种通常能隔离和释放铁的血液蛋白）制成的纳米颗粒。第三种策略中，格雷厄姆设想给人们提供一系列疫苗，每一种都含有来自不同β属成员的三聚体，以建立广泛的病毒防御。
Baric的团队正在探索一种不同的方法来呈现不同的抗原。研究小组并没有将它们排列在支架上，而是使用编码嵌合蛋白的mRNA，这种嵌合蛋白混合并匹配棘突不同部分。杜克大学的Barton Haynes和他的团队与Baric的团队合作设计了一种在铁蛋白纳米颗粒中含有SARS-CoV-2 RBD的疫苗。令研究人员惊讶的是，在实验室研究中，从接种疫苗的猴子身上提取的抗体也能中和SARS-CoV和两种相关的蝙蝠冠状病毒。
科研人员在一个多年前非典患者身上分离出一种抗体上发现了令人惊讶的广泛保护。它锁定在S蛋白一侧，而不是大多数疫苗诱导中和抗体青睐的顶部区域。因为这种抗体不会干扰附着在顶端的抗体，于是一些团体已经转向从分子水平来看，他们将目光远离RBD。S蛋白除有一个头部（包括RBD），又有一个茎，称为S2，在冠状病毒之间变化不大。德克萨斯大学奥斯汀分校的结构生物学家杰森·麦克莱伦（Jason McLellan）说：“S2亚基是迄今为止冠状病毒峰值中最保守的部分。麦克莱伦与沃德共同撰写了上述被拒的拨款提案”。
当刺突落在人体细胞受体上后，冠状病毒酶切掉头部，即S1，露出茎部。然后刺突启动融合，让病毒卸载其遗传物质。针对S2的免疫反应可以使这一关键过程脱轨。几年前，麦克莱伦开发了一种MERS病毒S2疫苗，它能像疫苗一样有效地保护小鼠免受病毒感染。该疫苗产生的抗体也能结合SARS-CoV、SARS-CoV-2和人类感冒病毒，但不能中和。目前，麦克莱伦正致力于召集尽可能多的产生抗体的B细胞。
有几个研究小组也希望唤起免疫系统的另一支大军:T细胞，它通过破坏被感染的细胞来保护人体。研究小组发现，早前分离的一株单克隆抗体会与免疫源的表面结合，这些免疫源会培养T细胞来破坏已经感染的细胞。这种疫苗效应最早在15年前的癌症研究中被提到过，当时科学家发现某些单克隆抗体可以触发杀伤性T细胞来消灭肿瘤。那些保守的T细胞表位可能会成为一种很好的疫苗。
小结
毫无疑问，一种泛冠状病毒疫苗可以发挥双重作用。即有助于结束当前的大流行，又可以预防下一次大流行。未雨绸缪，一种广泛的保护性疫苗的目标是防止大流行的发生，而目前对于未来可能发生的新型冠状病毒大流行，我们没有重视，更没有提前做好准备。