ASCO 2021 | 三阴性乳腺癌 4 项重磅研究，一文读懂

01

一项前瞻性、单臂、2 期 FUTURE-C-plus 研究：Famitinib（法米替尼）联合 Camrelizumab（卡瑞利珠单抗）  白蛋白紫杉醇一线治疗免疫调节型晚期三阴性乳腺癌

Combination of famitinib with camrelizumab plus nab-paclitaxel as first-line treatment for patients with immunomodulatory advanced triple-negative breast cancer (FUTURE-C-PLUS): A prospective, single-arm, phase 2 study

摘要号：1007

第一作者:  邵志敏教授 复旦大学附属肿瘤医院

摘要类型：Oral Abstract Session

背景：Camrelizumab（抗 PD-1 抗体）和白蛋白紫杉醇（nab-P）在免疫调节（IM）亚型转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性，其中 ORR 占 52.6%，在我们之前的伞式试验（FUTURE）中对患者进行了预处理。由于已知抗血管生成剂可增强对免疫检查点抑制剂的反应，因此我们评估了新型三联疗法组合 famitinib（靶向 VEGFR-2，PDGFR 和 c-kit 的酪氨酸激酶抑制剂），camrelizumab 和 nab-P 的疗效和安全性在进展型免疫调节亚型 TNBC 的作用。

方法：在这项前瞻性单臂 2 期研究中，符合条件的患者年龄为 18-70 岁，患有未经手术治疗的 IM 亚型，不可切除的局部晚期或转移性 TNBC。通过免疫组织化学将 IM 亚型定义为 CD8 。符合条件的患者接受了 camrelizumab（200 mg iv，d1, 15，q4w），nab-P（100 mg / m2 iv，d1、8、15，q4w）和 famitinib（20 mg po qd，d1-28，q4w）。继续治疗直至疾病进展，患者退出治疗或出现不可接受的毒性作用。在没有不可忍受的毒性的情况下， nab-P 施用应至少 6 个周期。主要终点是根据 RECIST v1.1 的客观缓解率。我们使用具有 484 个基因的基因组进行靶向测序，探索了预测性生物标志物。

结果：从 2019 年 10 月到 2020 年 10 月，招募了 48 位患者。在意向性治疗人群中的 48 名患者中的 39 名（81.3%; 95%CI：70.2% - 92.3%）和 46 名患者中的 39 名（84.8%; 95%CI：74.4%-95.2%）达到了客观缓解。

中位反应时间为 1.8 个月（95%CI：1.8-2.0 个月）。中位随访时间为 9.0 个月，无进展生存期（PFS）和响应持续时间不足。30 名患者（62.5%）仍在接受研究治疗。9 个月的 PFS 率为 60.2%（95%CI：43.2% 至 77.3%）。3 级或 4 级不良事件为中性粒细胞减少症（33.3%），贫血（10.4%），高热性中性粒细胞减少症（10.4%），血小板减少症（8.3%），高血压（4.2%），甲状腺功能减退（4.2%），蛋白尿（2.1%），败血病（2.1%）和免疫性心肌炎（2.1%）。导致停止使用任何药物的不良事件发生在 6.3% 的患者中。两名患者发生了与治疗相关的严重不良事件。没有报道与治疗有关的死亡事件。生物标志物分析表明，GSK3A 体细胞突变可能具有预测免疫治疗疗效的潜力。

结论：Famitinib 添加在 camrelizumab 和白蛋白紫杉醇的方案作为 IM 亚型晚期 TNBC 患者的一线治疗，具有可控的毒性，且显示出有一定的抗肿瘤活性。正在进行的随机对照试验 FUTURE-SUPER（NCT 04395989）的结果值得期待。

临床试验信息：NCT04129996。研究经费：江苏恒瑞药业有限公司

02

Durvalumab improves long-term outcome in TNBC: results from the phase II randomized GeparNUEVO study investigating neodjuvant durvalumab in addition to an anthracycline/taxane based neoadjuvant chemotherapy in early triple-negative breast cancer (TNBC).

II 期 GeparNUEVO 研究长期预后结果：早期三阴性乳腺癌（TNBC）中新辅助化疗药物 Durvalumab（度伐利尤单抗）加蒽环类/紫杉烷类新辅助化疗的疗效

摘要号：506

第一作者: Sibylle Loibl, German Breast Group

摘要类型：Oral Abstract Session

背景：GeparNuevo 试验研究了在早期 TNBC 患者的标准新辅助化疗（NACT）中加入抗 PD-L1 检查点抑制剂（CPI）的 durvalumab。Durvalumab 增加了患者病理完全应答（pCR）率，尤其是在化疗开始前单独使用 durvalumab 治疗的患者（Loibl 等人，Ann Oncol 2019）。

方法：GeparNuevo 试验将确诊为 cT1b - cT4a-d 的 TNBC 患者随机分为 durvalumab（d）1.5 g 静脉注射或安慰剂，每 4 周一次。

前 2 周（窗口期）给予 D/安慰剂单药治疗（静脉注射 0.75 g），随后给予 D/安慰剂 白蛋白结合型紫杉醇 125 mg/m² 每周 1 次，共 12 周；D/安慰剂 表阿霉素/环磷酰胺（EC）2 周 1 次，共 4 个周期，

按间质肿瘤浸润淋巴细胞（STIL）分层（低 （≤ 10%），中等（11-59%），高 （≥ 60%））随机分组。主要研究终点是 pCR（ypT0-ypN0）。次要事件时间终点包括侵袭性无病生存率（iDFS）、远处无病生存率（DDFS）和总生存率（OS）。

结果：2016 年 6 月至 2017 年 9 月，共有 174 名患者入选。Durvalumab 的 pCR 率为 53.4%，安慰剂为 44.2%（OR：1.45，95%CI：0.80–2.63，未经校正的 Wald p = 0.224）。Durvalumab 效应仅在窗口队列中出现（pCR：61.0% vs 41.4%，OR: 2.22，95%CI: 1.06-4.64，p = 0.035；交互作用 p = 0.048）。中位随访 42.2 个月后，174 名患者发生 34 起事件。pCR 组和非 pCR 组的 3 年 iDFS 分别为 92.0% 和 71.9%（log-rank p = 0.002）。Durvalumab 组 3 年 iDFS 为 84.9%，安慰剂组为 76.9%（HR：0.54，95%CI： 0.27-1.09，log-rank p = 0.0559）；3 年 DDFS 91.4% vs 79.5%（HR: 0.37，95%CI: 0.15-0.87，p = 0.0148）；3 年生存率 95.1% vs 83.1%（HR: 0.26，95%CI: 0.09-0.79，p = 0.0076）。有窗组和无窗组的 iDFS、DDFS 和 OS 无差异。

结论：尽管 pCR 仅有小幅度增加，术后无持续性，但 TNBC 的新辅助化疗中加入 Durvalumab 仍可显著改善患者长期预后。需要质疑的是，是否需要用 CPI 进行辅助治疗。

临床试验信息：NCT02685059。经费支持：GBG Forschungs GmbH，制药/生物技术公司。

03

A randomized phase III post-operative trial of platinum-based chemotherapy (P) versus capecitabine (C) in patients (pts) with residual triple-negative breast cancer (TNBC) following neoadjuvant chemotherapy (NAC): ECOG-ACRIN EA1131

术后 III 期随机临床试验 ECOG-ACRIN EA1131：新辅助化疗（NAC）后术后残留三阴性乳腺癌（TNBC）患者的铂类化疗（P） vs 卡培他滨（C）的研究

摘要号：605

第一作者: Ingrid A. Mayer, Vanderbilt University Ingram Cancer Center

摘要类型：Oral Abstract Session

背景：TNBC 患者在完成 NAC 后有残余浸润性疾病（RD）的患者有很高的复发风险，辅助性卡培他滨（C）可降低复发风险。临床前模型支持在 TNBC 基础亚型中使用铂类药物（P）。EA1131 验证了以下假设：在 NAC 辅助使用 P 代替 C 后，会提高，而不会降低基础亚型 TNBC 患者的侵袭性无病生存率（iDFS）（主要目标）。

方法：临床 II/III 期的 TNBC 患者接受新辅助紫杉烷 /-蒽环类化疗后，手术标本中 RD 至少 1 cm 的患者随机（1:1）接受 P（卡铂或顺铂每 3 周 1 次，共 4 个周期）或 C（每 3 周 14/7d，共 6 个周期）的治疗。用 PAM50 分析手术标本中 TNBC 亚型（基础型与非基础型）。

假设 C 组 4 年 iDFS 为 67%，则选择非劣效性设计（非劣效性危险比 [HR] 为 1.154）和优势方案（备选 HR 为 0.754）。首先测试非劣效性试验。如果非劣效性被证明，则将进行 P 相对于 C 优越性的正式测试。

结果：在 2015 年至 2020 年之间，有 401 名参与者被随机分为 P 组或 C 组（招募目标为 775），其中 310 名（77%）为 TNBC 基础亚型疾病（主要分析人群）。患者的中位年龄为 52 岁，白人为 71%，黑人为 19%。在诊断时，大多数肿瘤为高级别（78%），T2（59%），N0 47% 和 N1 40%。

肿瘤残留率分别为 37% ypT1、44% ypT2 和 47% ypN0。任何毒性的总发生率相似（P 组为 83%，C 组为 80%），但 3 级和 4 级毒性（无 5 级）更常见于 P 组（25% vs 15%）。

在中位随访 18 个月后，发生了 113 例 iDFS 事件（占全部信息的 58%）。P 组的 3 年 iDFS 为 40%（95%CI: 29%-51%），C 组为 44%（95%CI: 32%-55%）。P 组  / C 组的 HR 为 1.09（95%CI： 0.62-1.90），并且最终拒绝非劣性的可能性为 6%。

数据安全与监视委员会建议在 2021 年 3 月的第 5 次中期分析中停止该试验，因为该试验不太可能显示出 P 组结果的非劣效性或优越性。

结论：无论采用何种治疗方法，NAC 后并发 RD 的 TNBC 的参与者的 3 年 iDFS 均低于预期。

现有数据表明，该研究不太可能确定 P 对 C 的非劣效性。此外，P 的严重毒性更常见。在 TNBC 患者中，尤其是基础亚型且 NAC 后 RD 至少 1 cm 的患者中复发风险高，使用 P 辅助化疗不能改善预后。现在将进行 RD 组织（NGS），循环标志物（ctDNA 和治疗前后 CTC）和患者报告结果（PRO）问卷的相关分析。

临床试验信息：NCT02445391。研究经费：美国国立卫生研究院。

04

The tumor microenvironment (TME) and atezolizumab nab-paclitaxel (A nP) activity in metastatic triple-negative breast cancer (mTNBC): IMpassion130.

IMpassion130:  转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）的肿瘤微环境（TME）和 atezolizumab（阿替利珠单抗） 白蛋白紫杉醇（A nP）活性研究

摘要号：1006

第一作者: Leisha A. Emens, UPMC Hillman Cancer Center

摘要类型：Oral Abstract Session

背景：IMpassion130 是第一个显示在未接受 PD-L1 治疗的 mTNBC 患者肿瘤免疫治疗（CIT）临床获益的 3 期研究。

在具有更丰富的免疫 TME 且 PD-L1 IC （PD-L1-表达的免疫细胞  ≥ 肿瘤面积的 1%；Emens JNCI 2021）的患者中，A nP 疗效与安慰剂（P） nP 相比具有较强的效果。

虽然 TNBC 分子亚型和 CD8 定位对早期 TNBC 有预测作用，但这些特征是否与 mTNBC 的 CIT 获益相关尚不清楚。

这项 IMpassion130 研究，旨在探索性分析 A nP 功效与 TME 的关系。

方法：IHC 用于评估 PD-L1 的状态（VENTANA SP142）和免疫表型（每个 CD8 基质/肿瘤内定位的炎症型/豁免型/荒漠型; Mariathasan Nature 2018）。RNA-seq 用于分子亚型分析（Burstein CCR 2015）和通路分析（MSigDB Hallmark）。使用 Cox 回归比较 A nP 组与 P nP 组之间的 PFS / OS，并针对先前的紫杉烷，肝功能进行调整。

结果：样本分类和 PD-L1 分布如表所示。在 PD-L1 IC 炎症型和豁免型的肿瘤中，A nP 与 P nP 相比改善了 PFS，但 OS 改善仅限于 PD-L1 IC 炎症型。PD-L1 IC 基底样免疫激活（BLIA）和免疫抑制（BLIS）亚组可带来 PFS 获益，但 OS 受益仅限于 PD-L1 IC BLIA 亚组。

在 PD-L1 IC 患者中，通路分析发现增殖/ DNA 损伤修复（基底样肿瘤特征）和血管生成/ ER 反应（管腔雄激素受体 [LAR] /间充质 [MES] 肿瘤较高）分别与 PFS 的改善和降低有关。

结论：PD-L1 IC 免疫炎症性肿瘤和 PD-L1 IC BLIA 肿瘤表现出最高的 CIT 敏感性，而 LAR 肿瘤可能对 CIT 具有耐药性。这些数据值得进一步研究和验证。

临床试验信息：NCT02425891。研究经费：F. Hoffman-La Roche 有限公司

✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考

策划：GoEun，梅浙

投稿及合作：[e-mail]