食管癌EMR/ESD指南 食管鳞癌部分（part1）
写在前面的话：指南全文比较长，公众号推文为简短精选的内容，如有需要，请阅读原文理解。
第一节 食管鳞状细胞癌的术前诊断及ER的适应征
CQ1：对于术前诊断为cT1a-MM/T1b-SM1 (N0M0)的非环周食管鳞状细胞癌，是否推荐内镜切除作为一线治疗？
推荐陈述：对于术前确诊的cT1a-MM/T1b-SM1型非周食管鳞状细胞癌，弱推荐内镜切除作为一线治疗。
证据强度：C
说明：ER的适应征是根据术前对肿瘤浸润深度的诊断确定的。在以前的指南中，cMM癌被认为是ER的相对适应征；但如果切除后的组织学结果显示为病理(p) EP/LPM浸润，脉管浸润阴性，则判定为治愈。根据2017年食管癌实践指南，cT1b癌推荐手术切除或放化疗；然而，一些cSM1癌在手术切除后可能会得到pT1a-M (pM)的结果，而ER对于这种病变可能已经足够。因此，阐明在cMM和cSM1癌中使用ER的有效性将有助于确定这些癌的合适治疗策略。此外，在术前诊断时使用内镜很难区分cMM和cSM1癌，因此这两种肿瘤在本文中被视为同一类别（即cMM/SM1癌）。文献检索没有发现关于cMM/ SM1浅表食管鳞癌的ER与其他治疗疗效比较的报道。
肿瘤浸润深度的诊断准确性
6篇文献对依据日本食道学会内镜放大分类B2型血管诊断为cMM/SM1的肿瘤切除后病理诊断的研究分析共发现212个病灶，其中病理诊断为pEP/LPM占27.4%，pMM/SM1占55.7%，pSM2占17.0%。根据IPCL V3型血管诊断为cMM/SM1癌术后病理诊断为pEP/LPM占29.8%，pMM/SM1占42.3%，pSM2占27.9%。根据EUS检查结果诊断的cMM/SM1癌切除后病理诊断为pEP/LPM占55.2%，pMM/SM1占29.3%，pSM2占15.5%。
以上结果表明，即使在治疗前诊断为cMM/SM1癌中，27.4-55.2%的病例为pEP/LPM癌，ER的可治愈性很高，而15.5-27.9%的病例为pSM2癌。因此，cMM/SM1癌的术前诊断准确性较差，因此这些病例应选择微创治疗（通常是ER）作为一线治疗。
对于非治愈性切除病例，ER和额外治疗的安全性
JCOG0508试验是对cSM1/SM2癌患者ER和放化疗疗效的验证性研究。该研究结果表明，cSM1/SM2癌比cMM/SM1癌更晚期，可以安全地进行ER治疗。此外，即使这种ER不能得到根治性切除，如果根据病理结果进行适当的额外治疗，预后良好是可以预期的。
ER与手术切除的比较
两篇单中心的回顾性研究文章比较了食管pT1鳞状细胞癌ESD和手术切除的结果。两份报告发现ESD组的严重并发症明显少于手术切除组，尤其是食管瘘和呼吸并发症。治疗后狭窄在ESD组更常见，但差异无统计学意义。然而，与手术切除组相比，ESD组的治疗时间和住院时间明显更短，住院费用明显更低。在2年-5年左右的观察期内，ESD组和手术切除组在总生存期、疾病特异性生存期和无复发生存期方面没有差异。因此，在pT1癌症患者中，ER被认为比手术切除更安全、侵入性更小，而且在医疗经济方面也更优越。此外，患者可能更喜欢ER而不是手术切除，因此这一选择与患者的意愿相符。
总结
基于以上的研究，ER似乎是一种比手术切除创伤小的治疗方法。此外，ER可安全用于cMM/SM1癌患者，其中27.4-55.2%为pEP/LPM癌，ER可治愈。即使ER后的病理结果显示手术没有治愈，通过额外的治疗仍然可以预期良好的预后。基于这些结果，并考虑利弊平衡，对于术前诊断为cMM/SM1的非环周食管鳞癌，弱推荐ER治疗。然而，只有在向患者解释可能需要进行后续额外治疗后，才选择ER。
CQ2：对于累及食道全周的浅表鳞状细胞癌，是否推荐内镜切除?
推荐陈述：对于cT1a-EP/LPM长轴长度≤50mm，累及食道全周的浅表鳞状细胞癌，在进行狭窄预防措施后，弱推荐内镜切除。
证据强度：C
说明：食管癌的ER治疗是一种极具潜力的微创治疗方法。然而，全周的ER可导致难治性狭窄，显著降低患者的生活质量（QOL）。最近的报道表明，在某些病例中，全周切除术后的狭窄可以被预防。阐明对于环周食管癌ER支持和反对的建议有助于确定适当的治疗策略。
当考虑ER治疗食道全周的浅表鳞状细胞癌时，在不降低QOL的情况下获得良好的预后是最重要的因素。然而，我们的文献检索没有发现任何直接对比ER和其他治疗结果的报告。因此，我们研究了全周食管ER术后ER狭窄的风险，ER治疗广泛浅表食管鳞癌的疗效观察和cT1N0M0食管鳞状细胞癌手术切除和放化疗的结果。
环周食管癌的ESD治疗效果
多项研究报道了食管鳞状细胞癌ESD术后的生存率；然而，文献检索显示，这些研究都没有描述环周食管鳞状细胞癌患者的特异性生存率。在所有报告完整切除率的研究中，使用ESD的完整切除率（切缘阴性）为100%。虽然对环周食管癌ESD的治愈性切除率没有报道，但70%的cEP/LPM广泛浅表食管癌（类似于环周食管癌的广泛性病变）患者实现了治愈性切除。
环周食管癌ESD术后狭窄率（无预防狭窄）
在ER后没有狭窄预防措施的情况下，所有31例患者都出现了狭窄，平均需要26次球囊扩张来消除狭窄。这些结果并不支持在没有对狭窄进行预防的情况下进行ER治疗的建议。
环周食管癌ESD术后狭窄率（使用类固醇预防狭窄)
Miwata等人对全周切除术后使用类固醇注射或口服类固醇治疗预防狭窄的患者进行了研究，发现当切除长径>50mm时，狭窄风险增加。85%切除长轴长度>50mm的患者至少需要6次扩张，只有17%切除长轴长度≤50mm的患者需要6次扩张。此外，Yamaguchi等人报道，即使在接受全周切除术的患者中，口服类固醇和强的松龙起始剂量为30mg，12-18周内减量到停用，将狭窄率限制在27.3%，而出现狭窄的患者平均只需要1.6次球囊扩张。因此，即使出现狭窄，只要狭窄节段长度≤50mm，也可以进行相对较少次数的扩张。
与ESD和类固醇治疗相关的不良事件
据报道，使用类固醇预防狭窄与由于类固醇治疗导致的食道壁脆弱而引起的穿孔风险相关。此外，口服类固醇治疗与糖尿病有关，与极少严重感染有关。与小病变相比，病变广泛的ESD被认为是手术相关并发症的危险因素。
射频消融
射频消融术(RFA)最近在国外已被用于治疗Barrett食管或浅表食管鳞状细胞癌，但在日本还没有被批准用于这些适应征。在中国的一项研究中，90名MGIN -cT1a癌患者在1年内接受了1至4次射频消融治疗。随后的内镜检查显示78例患者的病灶消失，而12例患者有残留病灶。12例病灶残留患者中，5例经额外RFA或EMR治愈，6例病灶进展；这6例患者中有4例接受手术切除，1例接受放化疗，1例接受ESD。另一位患者退出了研究。在78例病变消失的患者中，3例SM癌复发，8例中度至高级别上皮内瘤变复发。基于这篇报道，我们认为RFA对MGIN-cT1a食管癌的效果是不够的。
放化疗
在一项II期临床试验（JCOG9708）中，包括72例cT1N0M0食管鳞状细胞癌患者在内的32例放化疗，超过90%的患者获得了完全缓解，4年总生存率为80.5%。然而，31%的患者出现了局部复发（包括异时性食道癌），4年无病生存率仅为52.8%。
最近，一项对36例cT1bN0M0食管鳞癌患者进行标准放化疗的回顾性研究发现，局部和转移性复发是常见的，5年总生存率为86%，5年无病生存率为59%。
外科切除
文献检索没有发现最近日本有任何报道描述单独手术切除cT1aN0M0食管鳞状细胞癌的结果。cT1bN0M0食管癌患者手术切除的结果（JCOG0502试验）显示良好的5年生存率为86.5%。然而，3级和4级不良事件（包括吻合口漏）发生率为6.3%，肺炎发生率为7.7%，复发性神经麻痹发生率为2.9%，瘘发生率为1.9%。
总结
ESD和放化疗都能保留器官，而且与手术切除相比，它们的侵袭性相对较小。在采取预防措施后，在长轴长度≤50mm切除的患者中，大多数情况下可以通过5次或更少的扩张来解决狭窄。此外，近年来已发展出更有效的预防狭窄的措施，严重的手术性事故已变得罕见。同时，化疗可能与严重的不良事件相关，如呼吸困难和心包积液，最近有报道称接受放化疗的患者中有3%死于肺炎。
在预后方面，ESD对大多数食管癌患者均可实现完全切除，根据术前诊断，对于≤50mm的cEP/LPM癌，约70%的ESD可治愈。相反，放化疗可在90%的病例中获得完全缓解，但局部复发的风险相对较高。虽然挽救性治疗如光动力治疗和ESD通常可以治疗局部复发，但需要加强监测以发现局部复发。
因此，由于ESD和放化疗的利弊不同，简单的比较是不可能的。然而，仅限于cEP/LPM≤50mm肿瘤的ESD的利弊平衡与放化疗相当或更优，反映了ESD的最小侵袭性。因此，如果需要进行ESD或放化疗，我们推荐ESD作为一线治疗，放化疗作为治疗后可能的选择。
考虑到ESD与手术切除的整体利弊，手术切除在可治愈性方面优于ESD。然而，手术切除后相对严重的不良事件如约19%的患者发生吻合口瘘，术后生活质量降低，是一个值得关注的原因。相反，根据术前诊断，约70%大小≤50mm的cEP/LPM癌可以进行根治性切除，即使不能实现根治性切除，如果给予适当的额外治疗，也可以获得良好的预后。因此，在权衡器官保留的好处和术后并发症的危害的基础上，我们认为对于选定的病变可以推荐ESD。
ESD治疗环周食管癌的疗效需要通过一项前瞻性多中心研究来阐明，包括对治疗后预后、生活质量和狭窄率的分析。综上所述，由于支持证据不足，对ESD的推荐力度较弱；然而，对于大小≤50mm和环周的cEP/LPM食管癌，推荐使用。
第二节食管鳞状细胞癌的内镜治疗
CQ3：当对浅表食管鳞状细胞癌实施ESD时，是否推荐使用牵引装置?
推荐陈述：当对浅表食管鳞状细胞癌实施ESD时，弱建议使用使用夹子和线的牵引装置。
证据强度：B
说明：在狭窄的食管腔内安全地对浅表食管鳞状细胞癌实施ESD是具有挑战性的，并且在ESD过程中可能发生严重的与手术相关的不良事件，如穿孔。牵引装置有望提高手术安全性，其在缩短手术时间和减少不良事件方面的有效性和安全性有待研究。
治疗效果的评价
在随机对照试验和一项病例对照研究中发现，牵引装置的使用显著缩短了手术时间。在另一项研究中，小于环周一半的病变时手术时间有显著差异。而当包括广泛的病灶如全周病变时，则无显著差异。
不良事件的评价
我们评估肌肉层损伤和穿孔为不良事件。在随机对照试验中，肌肉层损伤的发生率在两组治疗中是相似的，没有穿孔的病例报道。在病例对照研究中没有发生穿孔，使用夹线牵引装置将肌肉层损伤率从15%降低到0%，在另一项研究中从30%降低到10%。
总结
牵引装置的使用，可缩短ESD的操作时间，而不增加风险。此外，使用牵引装置，如夹线技术，不会给患者带来额外的费用，也不会造成实质性的伤害。因此，弱建议使用牵引装置。
CQ4：与不预防相比，是否推荐食管浅表鳞状细胞癌内镜切除后出现食管周长≥3/4黏膜缺损的患者局部注射曲安奈德？
推荐陈述：食管浅表性鳞状细胞癌内镜切除后出现食管周长≥3/4的黏膜缺损时，弱建议局部注射曲安奈德。
证据强度：B
说明：局部注射曲安奈德后狭窄的严重程度不同取决于黏膜切除是非全周切除还是全周切除，因此这两种情况应分别考虑。
注射曲安奈德对非环周黏膜缺损后狭窄的预防作用
非全周病变局部注射曲安奈德后狭窄率为10-45%，相比局部未注射曲安奈德者的狭窄率61-82%有明显降低。此外，狭窄后球囊扩张所需的平均次数往往在局部注射后更少。
注射曲安奈德对全周黏膜缺损后狭窄的预防作用
根据两项报告局部注射曲安奈德后狭窄率为100%的研究，曲安奈德不能预防全周病变后的狭窄。然而，考虑到黏膜缺损的程度，这些研究只使用了相对较低的剂量。狭窄后球囊扩张所需的平均次数往往在局部注射后更少。但在两项研究中，重复扩张所需的时间没有显著差异。
不良事件
关于安全性，已确定的研究并没有明确说明任何不良事件是否与局部曲安奈德注射直接相关。因此，我们考虑了扩张时和ER时的不良事件。报道的穿孔或出血发生率在非环周切除为0-6.25%，全环周切除为0-33.3%。
总结
局部注射曲安奈德后的穿孔可以通过不注射到肌肉层来避免，扩张球囊时使用直径较小的球囊也可以避免穿孔。局部注射曲安奈德可显著减少扩张次数，尽管全周切除术后狭窄率未受影响，但非全周切除术后狭窄率显著降低。这些发现表明局部注射曲安奈德可能有助于防止狭窄，因此弱推荐使用。
曲安奈德的剂量在不同的研究中有所不同，因此曲安奈德的推荐剂量仍然存在争议。然而，有效剂量高于目前所有研究中医药包装说明书上所示的剂量。
CQ5：食管浅表鳞状细胞癌内镜切除后PPI治疗推荐吗?
推荐陈述：我们弱建议内镜下食管鳞状细胞癌切除术后使用PPIs来防止出血和促进溃疡愈合，除外有胃食管反流病症状或内镜切除时洛杉矶分级为A级或更高的反流性食管炎的患者。
证据强度：C
说明：食管浅表鳞状细胞癌的发病率近年来有所上升，一般采用ER治疗。此类病例的术后管理通常以早期胃癌ER的管理程序为基础。然而，与胃不同的是，食道较少暴露于胃酸，因此使用PPI治疗需要考虑其优势和成本效益。
质子泵抑制剂治疗对溃疡愈合率和GERD症状出现率无明显影响。两组在不良事件方面也没有差异，包括与治疗相关的出血、疼痛、穿孔和狭窄。与未接受PPI治疗的患者相比，在ESD治疗后立即给予为期5周的PPI，这增加了这些患者的经济负担。当ER后出现胃食管反流症状时给予PPI治疗，90%患者有症状改善。
因此，弱建议使用PPIs，除非是在胃食管反流症状或根据洛杉矶分级为A级或更高的反流性食管炎患者中，因为经济成本超过了效果。