CSCO小细胞肺癌指南多处更新，免疫治疗现曙光！
2020年，中国临床肿瘤学会(CSCO)发布了首个专门针对小细胞肺癌的诊疗指南，这对小细胞肺癌患者来说无疑是件喜事。长久以来，小细胞肺癌以“恶性程度高、治疗手段有限”著称，治疗进展缓慢。但近年来肺癌新药频出，用于小细胞肺癌治疗方式也逐步升级。
近日，2021年CSCO指南大会圆满落幕。小细胞肺癌诊疗指南也迎来首次更新，科普君以2020版为基础，结合此次的更新要点，带大家一起来看看小细胞肺癌又有哪些新进展！
CSCO小细胞肺癌诊疗指南（2020版）
2021版的内容更新主要集中在以下5个方面：病理学诊断和分子标志物、局限期SCLC的初始治疗、广泛期SCLC的初始治疗、复发SCLC的治疗、复合型和转化型SCLC的治疗。
1、病理学诊断
在免疫组化检测中，Ⅰ级推荐增加：对于不具有神经内分泌形态学特征的肿瘤，不推荐进行神经内分泌标记物染色。同时Ⅱ级推荐中删除了“CAM5.2”标志物的检测。
2、分子标志物
广泛期和局限期的SCLC均增加了Ⅲ级推荐：血钠浓度(2B类)。对于这一分子标志物的增加，同时给出了注释，低钠血症(血Na<135mmol/L)是SCLC常见并发症之一。回顾性研究发现，伴有低钠血症的SCLC患者OS(生存期)显著低于血钠正常的患者；纠正低钠血症可能增大SCLC患者生存获益。
从以上两点可以看出，随着临床诊疗技术的提高和医护人员实践经验的积累，对于小细胞肺癌的治疗也有了更精细化的探索。
新版指南在局限期SCLC的初始治疗上同2020版基本相同。对于分期在T1-2,N0期的患者，适合手术的给予根治性手术；不适宜手术的患者或者不愿意手术的患者给予同步放化疗。
区别于已经在非小细胞细胞肺癌中广泛应用的靶向治疗，小细胞肺癌在靶向治疗领域的研究仍进展缓慢，但免疫治疗在局限期小细胞肺癌中的探索从未停止。免疫治疗或能成为突破难治性小细胞肺癌的一个杀手锏。
局限期SCLC的免疫治疗主要有两种形式：放化疗后免疫巩固治疗和放化疗同步免疫治疗。
1、放化疗后的免疫巩固治疗
STIMULI试验是纳武利尤单抗(Nivolumab)联合伊匹木单抗(Ipilimumab)对比观察巩固治疗局限期SCLC的Ⅱ期研究，旨在探索接受同步放化疗后未进展的患者，接受双免疫维持治疗的疗效及安全性。
ADRIATIC试验是同步放化疗后接受度伐利尤单抗(Durvalumab)+安慰剂维持治疗，或度伐利尤单抗+Tremelimumab维持治疗，或安慰剂维持治疗的Ⅲ期研究。目前共入组了93名患者，已完成50%的患者招募，期待这项试验的研究成果。
ML41257试验是诱导放化疗后，接受阿替利珠单抗(Atezolizumab)+TIGIT抑制剂进行巩固治疗的Ⅱ期研究。
2、放化疗同步免疫治疗
SHR-1316-III-302试验是SHR-1316或安慰剂联合同步化放疗一线治疗局限期小细胞肺癌III期临床研究。（SHR-1316一种人源化抗PD-L1单克隆抗体）
除此之外在研的试验还有MK7339-013/KEYLYNK-013的Ⅲ期研究；NRG-LU005试验中对于阿替利珠单抗应用的Ⅱ、Ⅲ期研究；度伐利尤单抗的单臂II期研究。
从以上试验可以看出，两大免疫药物（度伐利尤单抗和阿替利珠单抗）在局限期小细胞肺癌中的研究结果值得我们期待。
广泛期小细胞肺癌的初始治疗仍根据患者的情况进行治疗区分，如有无局部症状、是否伴有脑转移。在2020年版本的指南中我们就可以看出，免疫联合化疗已经在广泛期小细胞肺癌的治疗建立起一线治疗的新标准。
对于无局部症状无脑转移患者，I级推荐为“阿替利珠单抗+依托泊苷+卡铂4周期后阿替利珠单抗维持治疗“，III级推荐为“度伐利尤单抗+依托泊苷+卡铂或顺铂4周期后度伐利尤单抗维持治疗”方案。
对于伴脑转移无症状患者，I级推荐为“先阿替利珠单抗+EC方案，后全脑放疗”，III级推荐“先度伐利尤单抗+依托泊苷+卡铂或顺铂方案，后全脑放疗”方案。
对于伴脑转移有症状患者，I级推荐“先全脑放疗，症状稳定后阿替利珠单抗+EC”方案，III级推荐“先全脑放疗，后度伐利尤单抗+依托泊苷+卡铂或顺铂”方案。
PD-1和PD-L1的免疫检查点抑制剂在小细胞肺癌治疗中显示出良好的临床活性。2020年2月我国国家药品监督管理局(NMPA)基于IMpower133研究的结果，正式批准PD-L1抑制剂阿替利珠单抗+依托泊苷/卡铂一线治疗广泛期小细胞肺癌的适应证。
Impower133研究是一项阿替利珠单抗+依托泊苷/卡铂对比安慰剂+依托泊苷/卡铂一线治疗广泛期小细胞肺癌疗效和安全性的III期研究。结果显示，与标准治疗相比，阿替利珠单抗+依托泊苷/卡铂：
中位总生存期延长2个月(12.3个月 vs 10.3个月)；
并显著提高了12个月(51.9% vs 30.9%)和18个月(34.0% vs 21.0%)的总生存率；
中位无进展生存期也从4.3个月延长到5.2个月，疾病进展风险降低23%；
且两组患者3/4级AE的发生率相似。
另外一种PD-L1抑制剂度伐利尤单抗联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌的研究也同样取得成功。
2019年世界肺癌大会上(WCLC)公布了广泛期小细胞肺癌史上最长的生存方案CASPIAN研究——度伐利尤单抗联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌的中位OS长达13个月，刷新了生存记录。而在2020年的WCLC上，CASPIAN试验更新了研究结果，对于有胸部病灶外还存在转移的患者，包括脑转移和肝转移，度伐利尤单抗联合化疗的方案可同样使患者获得生存获益。
尽管小细胞肺癌对于初始治疗非常敏感，但大多数的小细胞肺癌患者在初始治疗后出现复发及耐药。这些患者接受二线治疗的有效率很大程度取决于初始治疗结束至复发的时间间隔，但多数患者二线治疗也能显著缓解症状。
距离一线治疗结束6个月内复发或进展者，推荐二线治疗选择拓扑替康(I级推荐)，或者伊立替康、吉西他滨、紫杉醇或长春瑞滨(II级推荐)。
距离一线治疗结束＞6个月复发或进展者，可选择初始治疗方案。但对于既往阿替利珠单抗或度伐利尤单抗维持治疗>6个月后复发的患者，不推荐重新使用PD-L1抑制剂+化疗的联合方案，建议可使用卡铂+依托泊苷或顺铂+依托泊苷方案。
同时新增加注释5：小细胞肺癌的新探索，增加了PASSION研究以及鲁比卡丁的相关研究的结果描述。
PASSION研究是一项卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼二线治疗广泛期SCLC的多II期研究，目前的研究结果为客观缓解率(ORR)为34%，中位无进展生存期(PFS)为3.6个月，中位生存期(OS)为8.4个月。
对于三线治疗，安罗替尼仍为标准治疗首选，在Ⅱ级推荐中，免疫治疗仍在积极探索中。
复合型小细胞肺癌，即小细胞肺癌和非小细胞肺癌的成分混合，其中非小细胞肺癌成分可以为鳞状细胞癌、腺癌、大细胞癌等等，混合成分可以是一种也可以是多种。
复合型小细胞肺癌的治疗方案参照纯小细胞肺癌。同时，
对于治疗后病灶缩小者，建议进行多学科团队讨论，临床判断可完全切除者，可考虑手术治疗；
对于合并腺癌成分的，建议进行基因检测，伴有驱动基因突变者，可考虑靶向治疗；
治疗耐药后建议积极活检；
鼓励进行临床试验
在非小细胞肺癌疾病进程中，组织学类型可转化为小细胞肺癌，统称为转化性小细胞肺癌。转化性小细胞肺癌是EGFR突变患者耐药机制之一，主要发生在携带EGFR敏感突变经EGFR抑制剂治疗之后耐药的肺腺癌患者，发生率5%~14%，一般发生在靶向治疗后的14~26个月。大部分转化性小细胞肺癌保留了原有肺腺癌的基因突变(约占83.3%)和小细胞肺癌的基因特征，如TP53和RB1的缺失突变及P1K3CA突变等。
对于这部分患者的治疗，首先根据疾病的进展情况进行分层：
对于系统快速进展的患者，II级推荐选择标准的小细胞肺癌化疗方案；
对于局部缓慢进展III级推荐为EGFR抑制剂或标准的小细胞肺癌化疗方案和局部治疗；
对于系统缓慢进展的患者，III级推荐采用标准的小细胞肺癌化疗方案±原EGFR抑制剂治疗。
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责任编辑：觅健科普君
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