独家专访立康 ：利用新生抗原布局个性化肿瘤精准诊疗，终末期肺癌患者获得完全缓解
全球肿瘤免疫治疗研发的热潮持续多年，至今方兴未艾，各大制药巨头均有广泛布局，产品种类几乎覆盖肿瘤免疫的各个环节，国内传统药企和生物创新企业也十分活跃。
据最新统计，国内目前有 326 种肿瘤免疫（IO）在研药物，从种类上看，以 CAR-T 为代表的细胞治疗类药物占据了主流（206 种）。大部分细胞治疗选择利用自体细胞进行个体化制备的工艺路线，迥异于传统药物的生产形式，打开了个性化治疗的大门，一时涌入大量的生物企业，也使得这个赛道显得异常拥挤。但是，目前有明确临床证据的 CAR-T 靶点十分稀少，受益人群也非常有限，CAR-T 类药物的发展遭遇瓶颈。
另一类肿瘤免疫治疗明星药物 — 以 PD-1 单抗为代表的免疫检查点抑制剂，虽然取得了突破性的成就，并且仍在不懈地拓展其适应症，但可以预见的是能从中获益的患者仍是少数。肿瘤免疫治疗乃至整个肿瘤治疗领域的继续发展，需要寻找新的方向，为了使更多的患者获益，肿瘤诊疗逐渐产生了向更加精准化方向发展的要求。在此趋势下，以肿瘤新生抗原为基础的免疫治疗浮出水面，并已掀起新的浪潮。
肿瘤新生抗原是由于基因组发生变异而产生的突变蛋白，这些蛋白仅在癌细胞中表达，是机体免疫系统直接攻击肿瘤的主要靶点。鉴别肿瘤新生抗原并追踪其变化，进而以此为基础设计治疗方案，如果能够有效实施，几乎是人们能够想象的癌症精准诊疗的终极形态。但长久以来，囿于技术的限制，以及个性化药物开发的难度，肿瘤新生抗原疗法并未真正地走向临床实践。直到最近几年，由于测序技术的进步以及成本降低等因素，使得在短时间内获得癌症患者的肿瘤突变信息变得容易，肿瘤新生抗原疗法也终于迈出了最关键的一步。
2017 年，Nature 同期发表了两篇基于肿瘤新生抗原的个性肿瘤疫苗治疗恶性黑色素瘤的 I 期临床结果，将肿瘤新生抗原的概念带进了更多人的视野；
2019 年，Nature 再次同期发表两篇个性肿瘤新生抗原疫苗的临床试验结果，而此次报道的癌种是突变负荷较低的胶质母细胞瘤，结果提示肿瘤新生抗原疫苗对于不同突变负荷的癌种都有可能发挥可观的疗效。同年，个性化定制的肿瘤疫苗被《麻省理工科技评论》评为 “十大突破性技术”；
2020 年，德国的 BioNTech 公司收购美国同行 Neon Therapeutics 公司，而这两家公司正是开展上述几项个性化肿瘤新生抗原疫苗临床试验的先驱；
日前，BioNTech 公司（与辉瑞合作）和 Moderna 公司因其开发的 mRNA 新冠疫苗超出预期的 III 期临床试验中期结果而轰动全球，为终止新冠大流行带来极大希望，而开发该疫苗所使用的技术正是两家公司前期用于肿瘤新生抗原疫苗产品的技术路线。
全球范围内，已有 30 多家企业入局肿瘤新生抗原领域，其中立康生命科技（以下简称 “立康” ）是国内少有的在肿瘤新生抗原分析诊断、肿瘤新生抗原疫苗以及肿瘤新生抗原 T 细胞产品（非基因改造和经基因改造的）均有布局的企业，靶点包括通用新生抗原和个性化新生抗原。其进展最快的产品是个性化肿瘤新生抗原疫苗 LK101，在 IIT 研究中显示出了良好的安全性和有效性。生辉就立康的布局发展以及肿瘤新生抗原领域的前景与立康的创始人、董事长兼首席执行官陈立博士进行了探讨。
图 | 立康创始人、董事长兼首席执行官陈立（来源：受访人提供）
陈立本科毕业于北京理工大学，在中国科学院生物物理研究所获得博士学位。他在北京大学肿瘤医院和研究所进行博士后研究期间，参加了多项肿瘤免疫治疗药物的临床试验，并具有多年的肿瘤基因组学、T 细胞免疫和肿瘤免疫治疗的研究经验。
多条技术路线并行，充分挖掘肿瘤新生抗原潜力
在与多位肿瘤免疫领域的知名科学家交流后，他更加坚信肿瘤新生抗原将会成为肿瘤治疗的一个重要方向。陈立带着自己的创业计划找到了张永康，张先生是一名活跃在内陆的香港投资人，是香港金融青年会创始人，资历深厚，具有投资多家创新型企业的成功经验。张永康先生非常认可这个创业方向，决定和陈立共同创办立康生命科技，并担任联合创始人兼副董事长。
立康成立后，创始团队积极地与一些投资人接洽，并很快取得共识：肿瘤新生抗原疗法在为病人构建诊断 - 治疗 - 预后以及长期维持治疗的个性化服务方面，有非常大的商业空间。陈立和张永康认为，作为具有鲜明的个性化治疗特色的肿瘤新生抗原疗法，不是传统大药企的主要战略方向，又具有一定的技术门槛，深耕细分领域的初创团队更容易取得后发优势。
“我们迅速确定了研发策略：在技术平台这一端，建立肿瘤新生抗原生信分析平台和实验鉴定平台；在产品开发这一端，主要采取细胞治疗的形式，并根据细胞治疗产品的要求进行硬件配置和厂房建设，从安全性最高的肿瘤疫苗开始推进，逐步开发肿瘤新生抗原特异性 T 细胞产品以及基因改造的 T 细胞产品“，陈立介绍说，”靶点方面既考虑个性化肿瘤新生抗原，也不放弃通用抗原，包括通用的肿瘤新生抗原以及特异性较高的肿瘤相关抗原。”
他补充道，“一旦有了最初的投入把各项技术平台建立起来了，各种潜在有效的抗原靶点都可以去尝试开发，那样一方面能够让前期的投入发挥最大的价值；另一方面，在进行后续的临床开发时，就有了更多可选择的空间和机动性。”
“我们想基于通用的技术平台，开发不同技术路线的产品，以充分挖掘肿瘤新生抗原的潜力。” 陈立对生辉解释了立康目前的布局模式。
立康首个核心产品 LK101 是完全个性化的治疗性肿瘤疫苗，覆盖 30 个新生抗原靶点，陈立讲道，“中国是肝癌大国，肝癌的术后复发率非常高，但缺乏有效的防复发手段，个性化疫苗非常契合这一临床需求。LK101 主要针对有外科手术机会的肝癌，防止术后复发转移，该产品目前正在 IIT 阶段，下一个阶段是计划申请 IND，开展更加规范的临床试验。”
以肿瘤疫苗作为首个产品，是考虑到其被广泛认可的安全性。立康的科学顾问陈建柱教授对生辉表示：“立康作为一家初创公司，能够用三年的时间上临床，是很不错的成果。因为对于新药开发，安全性是最重要的，其次才是有效性，立康在药物的副作用方面至少没有问题。” 陈建柱是麻省理工学院科赫研究所的教授，也是美国艺术与科学研究院（AAAS）院士。
图 | 陈建柱教授
据陈立透露，最早在 2018 年 11 月有第一位病人接种，直到现在，其体内针对肿瘤新生抗原的免疫反应依旧很强。在所有接受 LK101 治疗的病人中，没有一个出现三级以上的不良反应，没有一个病人发烧，最多出现的是一些轻微的注射部位的局部症状。
除了肿瘤疫苗之外，立康也陆续开发了一些基于新生抗原的 T 细胞产品，包括两种个性化肿瘤特异性 T 细胞产品：Neo-ACT 和 Neo-TCR-T，以及两种通用性肿瘤特异性 T 细胞产品：Shared Neo-TCR-T 和 Shared TCR-T。
“从药物开发的角度来说，与疫苗相比，T 细胞产品更适合于接受标准治疗失败的晚期肿瘤患者。我们将肿瘤疫苗作为手术治疗的辅助治疗手段，用于缺少术后防复发药物选择的早中期患者。” 陈立讲道，“今年初有一位终末期肺癌患者，在尝试了标准治疗在内的多种疗法后，病情仍在持续恶化。4 月份开始接受了 Neo-ACT 产品的治疗，目前从影像学来看已达到完全缓解，肺部已无明显病灶，肿瘤标志物也恢复至正常水平。”
图 | 立康研发管线（来源：受访人提供）
立康肿瘤新生抗原产品的优势
肿瘤新生抗原预测是肿瘤新生抗原产品开发的第一步。提及立康的新生抗原预测的准确度，陈立表示，根据 IIT 试验入组病人接受疫苗治疗后的结果来看，立康的新生抗原阳性率不低于目前任何一项可公开查询到的同类临床试验的结果。
“肿瘤新生抗原预测的准确性是本领域所有团队所面临的重大挑战，而且在一定时间内，这个挑战也将一直存在。” 陈立对生辉进一步解释道。“但这不会也不应该导致本领域停滞不前。从其他团队的报道以及我们自己的 IIT 试验结果来看，即使在目前新生抗原预测和优选策略还不完美的条件下，目前的预测水平也足以支撑新生抗原产品的临床应用，临床疗效是明确的，安全性也是足够好的。作为生信分析的重要补充手段，我们也在努力提高实验鉴定平台的通量，以后的疫苗设计将会完全基于'预测 + 实验验证’的结果，到那时，新生抗原预测只是作为初筛的手段，标准也会适当放松。”
目前国际上开展研究的肿瘤新生抗原疫苗形式多样，包括多肽疫苗、mRNA 疫苗以及 DC 疫苗。多肽疫苗是根据肿瘤新生抗原信息通过化学合成技术制备的疫苗，通常需要与佐剂共同注射来激发免疫应答。mRNA 疫苗因其可以快速设计、制备简单、安全性高、代谢快、表达效率高且无基因整合的风险、适合个性化的治疗，也是头部玩家比较青睐的技术路线（BioNTech 和 Moderna 即采用此路线）。DC 疫苗是指将自体单核细胞分离并分化成为体内最重要的专职抗原提呈细胞 —树突状细胞（DC），负载肿瘤抗原后回输到患者体内。
“我们采用的疫苗路线是编码肿瘤新生抗原 mRNA 转染的 DC 疫苗，使用这种疫苗形式进行临床实践，在国际上我们是首家。据我们了解，欧美有几家公司也在进行类似产品的开发，但都还没有完成早期开发，也没有用到病人身上。” 陈立介绍道，“LK101 兼具 mRNA 疫苗和 DC 疫苗的优势。mRNA 序列可以根据病人肿瘤新生抗原信息的不同进行专门的设计，非常灵活。而且 mRNA 制备快速、安全性好、表达效率高，这都是 mRNA 疫苗突出的优点。而 DC 疫苗安全性也是久经验证，mRNA 在 DC 胞内充分表达，更有利于抗原提呈。二者结合起来，使各自的优势发挥到最大，也恰好符合个性化产品的内在需求。”
直接注射的 mRNA 疫苗或多肽疫苗，通常需要使用疫苗佐剂和包裹材料（裸 mRNA 容易降解），注射后在体内通过抗原提呈细胞进行摄取和提呈，“我们相当于把这个过程搬到了体外，避免了佐剂和包裹材料的使用，降低了安全性风险。而且，在体外将 mRNA 导入 DC 胞内，相比于体内也大大提高了 mRNA 的生物利用度，同时也解决了 mRNA 的递送问题。” 陈立讲道。
陈建柱表示，这对于立康和中国来说是机遇，采用 DC 疫苗的技术路线可以更快地进入临床试验，最终的效果，还是要看今后的临床试验结果如何。
被问及产品的制备成本时，陈立表示，这是所有新产品在没有规模化以前都会遇到的问题，立康在产品立项时就考虑了成本问题，在产品开发过程中避免了同类产品制备工艺及其复杂的弊端，工艺的优化不仅提高了产品的成药性和稳定性，也降低了成本，使其在未来的市场上不会因为成本问题而损害竞争力。
“除了产品本身之外，我们考虑更多的是病人的总体支出和成本效益比。如果病人能从新生抗原产品治疗中获益，而不是在尝试各种无效治疗后走向绝望的话，其整体支出可能反而是降低的”，陈立说，“从市场角度来讲，一个有明确疗效且适用性广的产品不会缺少市场的空间。”
“ 本土 ”科学家如何持续玩转肿瘤新生抗原？
目前国际上还无肿瘤新生抗原治疗产品上市。今年 10 月，BioNTech 发布了针对晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌或膀胱癌患者的个性化新抗原疫苗联合 PD-1 阻断疗法 Ib 期的临床试验结果，数据显示，其客观缓解率最高可达 59%；日前，Moderna 也公布了其个性化癌症疫苗与默沙东的免疫检查点抑制剂 Keytruda 联合治疗的临床 I 期研究数据，疾病控制率可达到 90%。
从头部玩家布局就可以看出，新生抗原疗法和其它疗法联用是趋势所在，陈立也很赞同，“目前我们在 301 医院进行的 IIT 临床试验，就可以看作消融治疗与 LK101 的联用，二者在免疫学机制上可能有很好的协同。下一步，我们也希望更加夯实整个产品的开发，包括临床实验的推进，而且我们将和国内肝癌领域的顶尖专家合作，展开接下来的临床试验。我们也一直在考虑肿瘤新生抗原产品跟其它药物的联用，甚至不同形式肿瘤新生抗原产品之间的联用。实际上，我们已经开始着手安排一些动物实验了，初步结果来看，治疗效果很值得期待。”
“未来，立康要打造诊断 - 治疗 - 预后以及长期维持治疗的完整闭环。我们希望基于不断完善的研发平台能够产出源源不断的产品，持续挖掘肿瘤新生抗原的潜力，惠及每一位同我母亲一样的癌症患者，给他们带来新的机会。”
生辉了解到，立康在 2019 年 10 月完成了 Pre-A 轮融资，陈立透露，目前正在和国内外领先的相关专业投资机构接触，将启动下一轮融资计划。
立康团队目前有 50 人左右，核心成员都是该领域的资深科学家，“虽然我们是一群'本土’科学家，但是我们的科学家团队在免疫学方面有很深厚的造诣，也十分尊重新药研发的规律。从产品设计理念、相关平台建设、产品开发效率以及早期临床试验结果来看，立康在这一领域处于国际上的第一梯队。我们也希望在中国本土开发出国际一流的新药。” 陈立对于立康未来的发展充满信心。