益生菌治疗高血压的研究进展
吴广
（内蒙古自治区人民医院心内科，内蒙古 呼和浩特 010017）
摘要：高血压是指以体循环动脉血压（收缩压和 / 或舒张压）增高为主要特征，伴或不伴心、脑、肾等器官功能或器质性损伤的心血管综合征。高血压是最常见的心脑血管疾病，其发病率在全球范围内呈逐年上升的趋势，目前临床中针对高血压患者多采用常规降血压药物进行治疗，但此类药物通常需长期应用才可见明显效果，长期用药下患者面临较多的毒副作用与不良反应，最终导致治疗效果偏低甚至治疗失败，因而明确相对安全的治疗方式显得尤为重要。近年来越来越多的研究表明，高血压和肠道菌群的失调具有直接的关系，而且改善肠道菌群和口服益生菌制品可明显降低血压，本文就益生菌在高血压患者临床治疗中的应用效果与价值进行分析，现综述如下。
关键词：高血压；益生菌；肾素 - 血管紧张素；肠道菌群
中图分类号：R151 文献标识码：A DOI: 10.19613/j.cnki.1671-3141.2019.05.021
本文引用格式：吴广.益生菌治疗高血压的研究进展[J]. 世界最新医学信息文摘 ,2019,19(05):41-42.
2013年ESH/ESC（European Society of Hypertension/ European Society of Cardiology欧洲高血压协会/欧洲心脏病协会）指南确定：收缩压>140mmHg和（或）舒张压>90 mmHg，即可诊断为高血压。和我国2010年版高血压防治指南中一致。2017年ACC/AHA（American College of Cardiology /American Heart Association）指南重新修订了高血压诊断标准，指出收缩压>130mmHg和（或）舒张压>80mmHg就可诊断为高血压。目前我国仍以收缩压>140mmHg和（或）舒张压>90mmHg为高血压诊断标准。
据统计，全球每年有700万人死于高血压、15亿人受到高血压的影响。预计到2025年，全球约 15.6 亿人患有高血压[1]。2010年中国成年人患病率高达33.5%，估计患病人数达3.3亿。高血压的发病机制复杂，是遗传易感性和环境因素互相作用的结果。机体调节血压的方式有肾素 - 血管紧张素系统（RAS）、血管激肽 - 前列腺素系统、血管内皮调节因子和血管的神经和体液调节等。其发病机制从外周血管阻力增高角度探索，与交感神经系统亢进、肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统（RAAS）的激活，以及肾性水钠潴留、胰岛素抵抗、细胞膜离子转运异常等有关[2]。从基因角度探索，发现原发性高血压与很多基因的变异有关，例如血管紧张素转换酶基因变异、前列腺六次跨膜上皮抗原4基因变异、醛固酮合成酶基因变异以及骨形成蛋白7基因等的多态性相关联。炎症反应也与高血压的发生有关，细胞炎性因子在高血压病程中起着重要的促进作用。与高血压相关的炎性因子包括白介素 -6、肿瘤坏死因子-α以及C反应蛋白（CRP）等[3]。颈椎病通过刺激颈上神经（SCG），兴奋节后纤维，导致外周血管收缩，同时影响血管中枢，使血压升高。血管内皮功能和高血压的发病紧密相关，血管内皮细胞分泌的多种活性物质使血管张力的调节失衡，管壁的结构变化，进而使血压升高。究竟遗传和环境因素通过什么途径升高血压，至今还没有完全明了。
人体肠道中的细菌超过1000种，每一种还包括许多亚种，总数量超过1014种，形成了人体内错综复杂而又相对独立的微生态系统。人体肠道内细菌主要由5 大门属构成：后壁菌门、拟杆菌门、放线菌门、变形菌门，以及疣微球菌门，其中又以后壁菌门和拟杆菌门最为优势，占到整个菌群的95%以上[4]。在健康的人体肠道内，这些微生物适应了胃肠道生存环境，形成了由微生物、宿主、环境之间平衡的统一体。平衡的肠道菌群在免疫、消化和代谢、炎症和细胞增殖中起到非常重要的作用。肠道菌群组成、特异性菌种或菌群的变化与各类疾病的发生有密切的相关性[5]。大量的研究证明：肠道菌群失调可导致肠道艰难梭菌感染性肠炎，Ⅱ型糖尿病和肥胖，自身免疫性疾病和过敏性疾病等 [6-7]。高血压的动物实验和高血压的临床观察都已经证实，改善肠道菌群或给予口服益生菌制剂都能够明显的降低血压[8]。高脂血症大鼠肠道内双歧杆菌、乳杆菌和拟杆菌的数量明显下降，而梭菌属的数量明显升高，说明高脂血症的大鼠肠道菌群出现明显失衡。
瑞士乳杆菌H9（Lactobacillus helveticus H9）由西藏自治区那曲县罗马镇藏族牧民家庭自然发酵牦牛乳（kurut）样品中分离。内蒙古农业大学“乳品生物技术与工程”教育部重点实验室乳酸菌菌种资源库中保藏。具有体外ACE抑制活性和公认抗高血压活性肽 Val-Pro-Pro（VPP）、Ile-ProPro（IPP）的乳酸菌[9-10]。我们对该益生菌胃肠液的耐受性、发酵特性及其降压效应等进行了系统研究。
L.helveticus H9对胃肠液的耐受性：在pH2.5人工胃液中消化2h后的存活率为98.39%，其后随消化时间延长存活率下降较快，消化3h时存活率为76.53%，之后转入pH8.0的人工肠液中消化8h时，存活率上升至85.84%，表明该菌株具有较好的胃肠液耐受性[11]。
L.helveticus H9 在牛乳、马乳和豆乳中发酵特性：经对L.helveticus H9 按不同接种量（2×106CFU/ML、5×106CFU/ML、1×107CFU/ML和 2×107CFU/ML）在牛乳、马乳和豆乳中的发酵和存放期间的 pH 值、游离氨基氮含量、活菌量、ACE 抑制率以及 VPP 和 IPP 含量变化的分析表明，该菌株发酵牛乳的ACE抑制率，VPP和IPP含量最高，将L.helveticus H9以 5×106CFU/ML接入11%的脱脂乳中，37 ℃发酵，pH值降至4.3时，其发酵乳ACE抑制活性、Val-Pro-Pro和 IlePro-Pro 含量分别为（86.4±1.5）%、（2.409±0.229）μM和（1.612±0.114）μM。并且在存放期间发酵乳的理化指标、微物指标和ACE抑制率、VPP和IPP含量进行监测，表明该菌株发酵乳具有较好的储藏稳定性[12]。
一次灌胃 L. helveticus H9 发酵乳对原发性高血压大鼠SHR 血压的影响：在灌胃后 6~12 h 使 SHR 的 SBP 和 DBP明显降低（P<0.05），其降幅为15~18mmHg。并且灌服后24 h 内，SHR 的心率与对照组无显著差异（P>0.05），说明 L. helveticus H9发酵乳对 SHR 的循环系统不产生不利影响。L. helveticus H9发酵乳一次灌服的降压效果与已报道的文献相比，起效时间较长、降压幅度偏小，但降压时间较长[13]。
多次灌胃 L. helveticus H9发酵乳对原发性高血压大鼠SHR血压的影响：对5组原发性高血压大鼠SHR给与每天灌胃，对照组（生理盐水）、H9组（L. helveticus H9 发酵乳）、Yoghurt组（普通酸奶）、Captopril组（Captopril 降压药）和正常血压大鼠WKY组（L. helveticus H9 发酵乳），并且根据体重变化每周调整剂量。经灌服7周后各实验组的血压变化如图3所示。L. helveticus H9 发酵乳降血压效应，虽显著低于Captopril（P<0.05），但明显高于普通酸奶，与对照组相比，干预5周后SBP和DBP分别下降12 mmHg和10 mmHg，降压效果显著（P<0.05）。通过L. helveticus H9发酵乳的一次和多次灌胃后降血压效果的观察表明，此菌株发酵乳对原发性高血压（SHR）具有确切的降压效应，并对正常血压（WKY）无明显影响[14]。
高血压大鼠SHR灌服L. helveticus H9发酵乳后左心室心肌基因表达模式的研究：通过 Affymetrix 基因芯片共筛选出2247个差异表达基因（P<0.05），占大鼠基因组基因的 7.2%。其中表达增加的基因1099个，表达减低的基因1148个。利用Heatmap对样品进行分级归类，实验组与对照组的3个样品被分别聚类在两个不同的分支，说明益生菌L. helveticus H9对大鼠心脏的基因表达产生了确切的影响。在这些差异表达基因中有1404 个基因确定具有生物学功能。在这些功能基因中，发现了与高血压相关的基因。如eNOS（Endothelial Nitric Oxide Synthase），PPARy（Peroxisome Preoliferatoe-activated Receptory），Ednra（Endothelin Type A Receptor）。这些基因的差异表达可能与L. helveticus H9的降血压效应相关[15]。
益生菌的确切降压作用为防治高血压提供了新的途径。尽管肠道菌群与机体相互影响方式、途径还没有充分阐明；作为环境因素的一种，益生菌为高血压机制的研究增添了新的内容。
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本文转载于世界最新医学信息文摘2019年第19卷第05期