诺和诺德获糖尿病口服药“王炸”产品，而中国口服多肽将向何处？

2020 年年底，诺和诺德宣布以 18 亿美元收购了 Emisphere Technologies（以下简称 “Emisphere”）及其口服药递送技术平台 Eligen。诺和诺德计划进一步开发该技术，将其用于当前和未来的管线研发中，以期为患者提供更多口服的生物制剂。

诺和诺德的业务主要是内分泌（肥胖、糖尿病、矮小症）和血友病领域，在糖尿病领域尤为瞩目。目前，诺和诺德开发的针对糖尿病的药物包括胰岛素和胰高血糖素样肽 1（GLP-1）两类。

其中，GLP-1 类药物有三款，2020 H1 一共实现了 28.3 亿美元收入，同比增长 28%，同期胰岛素同比下降了 3%。而在 2019 年公布的财报中，诺和诺德的胰岛素产品在中国的销售额约 102.73 亿元，占中国胰岛素市场的 49.8%；GLP-1 类药物的销售额约 9.26 亿元，占中国 GLP-1 市场的 92.8%。

Emisphere 是一家致力于将注射疗法转变为口服制剂的公司。在 20 年的发展历程中，Emisphere 先后与诺华、诺和诺德、礼来、默克等多家大型制药公司合作，开发口服胰岛素、口服降钙素等。在口服索马鲁肽上市之前，Emisphere 的合作项目均以失败告终，但 Emisphere 总能在屡战屡败的过程中成功融到资金并上市。

2019 年，双方合作开发的口服索马鲁肽获批上市，2020 H1 实现 5240 万美元收入，让糖尿病患者有了可口服的选择。值得注意的是，注射索马鲁肽 2020 H1 的销售额是 14.2 亿美元。

收益差别巨大，诺和诺德为何仍选择做多肽类降糖药物？又为何要将注射制剂转变为口服制剂？

根据国际糖尿病联盟（IDF）发布的最新全球糖尿病地图（第 9 版），全世界大约有 4.63 亿糖尿病患者，中国糖尿病患者人数约为 1.164 亿人，位居第一。

胰岛素和 GLP-1 都是治疗糖尿病的药物，但 GLP-1 与胰岛素是完全不同类别的降糖药物。天然的 GLP-1 存在于人体内，是一种经食物刺激后由肠道分泌进入血液、刺激胰岛素分泌的一种激素。这类药物依赖于葡萄糖的浓度 “按需” 调节人体自身胰岛素的分泌，从而达到降糖的目的，发生低血糖的风险很低，而且还可以控制食欲、减肥和保护心血管。但是，胰岛素治疗有发生低血糖的高风险。

因此，越来越多的药厂布局了 GLP-1 类降糖药物，包括阿斯利康、赛诺菲、礼来、GSK 等。目前，全球已有 9 款 GLP-1 类药物上市，其中有 7 款已在国内上市。2019 年，GLP-1 类降糖药物的销售额超过 100 亿美元，在全球降糖药市场中占到 19%。但由于 GLP-1 的售价较高，中国患者的认知接受度不高，国内 GLP-1 的市场规模为 11 亿元，占比仅约 3%。

虽然中国 GLP-1 市场规模小，但随着国外产品专利到期，布局该类药物的公司越来越多，仿创并行，进展喜人。通化东宝、复星医药旗下江苏万邦等公司的利拉鲁肽仿制药已经进入 Ⅲ 期临床。同时国内巨头加紧 GLP-1 靶点的新药研发，恒瑞医药的诺利糖肽、昆药集团的苏帕鲁肽及常山药业的艾本那肽已经进入临床 Ⅱ 期。预计未来将有多款 GLP-1 类降糖药上市。

（生辉根据公开资料整理）

除了糖尿病、肥胖症之外，多肽类药物也被用于治疗癌症、罕见病等。据统计，2019 年全球多肽药物市场规模为 281.5 亿美元，预计到 2027 年将达到 667.6 亿美元。

尽管多肽药物的市场份额仅占 3%，但是与小分子药物相比，多肽的特异性比较高，毒副作用小；与大分子药相比，生产成本低。中晟全肽的联合创始人兼总经理李向群就曾在生辉的专访中表示，“多肽药物在政策法规方面，更容易申报，同时，大分子药物现在的竞争非常激烈，而小分子药物的发展遇到了一些瓶颈。” 因此有不少玩家入局。

而诺和诺德看中的口服制剂市场下又翻涌着什么样的骇浪？

长期以来，由于多肽药物容易被胃蛋白酶降解，半衰期短，所以多肽制剂都是通过静脉注射或者皮下注射，这类制剂都需要在低温下冷藏保存。

从患者的偏好性而言，相比较针剂，更愿意接受片剂药物，尤其是对于慢性病患者而言，长期注射是一件痛苦的事情；其次，对于有长期出差需求的人，针剂药物需要通过冷链运输和冷藏保存，极大的增加了患者的成本以及不便利度。这部分患者对口服多肽的需求较为急迫。

（来源：生辉根据公开资料整理）

对此，多家公司进行了探索：早在 2017 年，药物开发公司 KeyBioscience 就和 Enteris BioPharma 合作开发口服递送多肽药物，赛诺菲也在与 Enteris 合作，以研究将治疗糖尿病的注射药物转变为可行的口服制剂；2018 年，安进与 Entera Bio 达成合作，利用 Entera 的独有的口服药物递送平台开发口服生物制剂。

但是，目前仅有四款口服多肽药物上市，分别是治疗便秘的胶囊剂利那洛肽和普卡那肽、治疗糖尿病的索马鲁肽以及治疗肢端肥大症的奥曲肽。利那洛肽和普卡那肽在肠胃道中就会发挥作用，不经过吸收，因此口服索马鲁肽算是真正意义上的第一款口服多肽药物，经历了 12 年的沉浮。

自 2007 年以来，诺和诺德就在和 Emisphere 开展合作，直到 2019 年，这款药物上市成为本年度的 “王炸”。诺和诺德利用 Emisphere 的 Eligen 技术，将索马鲁肽和促渗透剂 SNAC 结合，利用 SNAC 增加肠黏膜的通透性，使索马鲁肽快速通过肠黏膜进入血液。且据 Evaluate Phamra 预测，口服索马鲁肽在 2024 年预计销售额将达到 32.3 亿美元。值得注意的是，口服索马鲁肽的生物利用率仅为 1%。

图丨 Eigen® SNAC 作用机理（来源：Emisphere）

国外有多家公司布局口服制剂，除了糖尿病之外，也包括肥胖症、自身免疫性疾病、血友病等。有三家进展较快：诺和诺德为了克服口服索马鲁肽生物利用率低的缺陷，开发了新一代口服 GLP-1 类药物，目前在临床 I 期，用于治疗 II 型糖尿病及肥胖症；礼来在 2018 年与罗氏旗下的 Chugai Pharmaceutical 达成合作，获得了口服 GLP-1 类药物的开发许可，目前在临床 I 期，用于治疗 II 型糖尿病；Oramed Pharmaceuticals Inc 开发的口服 GLP-1 类药物，目前在临床 II 期，用于治疗 II 型糖尿症及肥胖症。

国内仅有恒瑞和华东医药的口服多肽新药进入临床阶段。恒瑞医药正在研究口服 GLP-1 类似物 SHR-2042，用于治疗 2 型糖尿病和肥胖，目前正处于 Ⅰ 期临床。华东医药 2017 年从美国生物制药公司 vTv Therapeutics LLC 引进口服 GLP-1 受体激动剂小分子创新药 TTP273，据美国的 Ⅱ 期临床试验显示，该药具有显著的降糖效果，减重效果与利拉鲁肽、利司那肽相似。

（来源：生辉根据公开资料整理）

从口服方式来看，大部分公司都是采取肠胃道的方式递送。总部位于瑞士的 Biolingus 公司的口服递送途径较为特殊，该公司采用舌下含服的方式，通过黏膜和淋巴，促进药物的吸收。根据其官网显示，Biolingus 的技术可以使特定药物在室温下稳定两年以上。该公司在 2019 年与药明康德达成合作，将利用药明康德旗下合全药业在制剂领域的规模优势进一步开拓舌下给药技术的产品管线和应用范围。

总体而言，随着多肽药物的适应症越来越广泛，布局的玩家也越来越多，口服制剂也成为各大药厂争相解决的问题，但国内口服制剂相对空白，原因是技术壁垒过高。多肽药物或将顺势而上。

-End-

---