Cell对话顶级科学家：围观下大佬们眼中肿瘤研究领域的三大关键难题
问题一：如何利用肿瘤微环境提高靶向治疗的疗效？
How can we harness the tumor microenvironment to improve cancer therapies ?
约翰霍普金斯癌症研究中心（Johns Hopkins Medical School），美国Cell 和CTD期刊作者。
肿瘤包含成纤维细胞、血管、免疫细胞、细胞外基质、理化因素等的改变，肿瘤细胞与周围细胞合作，促进自身生长转移。靶向肿瘤微环境中细胞间的联系，可抑制多种肿瘤。比如抑制肿瘤新生血管VEGF信号；通过检查点抑制剂增加T细胞疗效；利用CART治疗等，均可改善患者预后。肿瘤相关成纤维细胞可以协助肿瘤产生耐药性，靶向抑制这种相互作用可有效改善肿瘤治疗的疗效。此外，NK 细胞具有监视体内弥散的肿瘤细胞的能力，具有防止转移的能力，可使用激活NK细胞的抗体来治疗肿瘤。嵌合体NK细胞（CAR-NK cells）也可以回输给肿瘤患者，改善预后。
洛桑大学路德维希癌症研究中心（Ludwig Cancer Research），瑞士Cell期刊作者，Cell Symposia演讲者。
首先我们要了解肿瘤微环境中细胞的功能是增强还是被某些治疗（比如放疗、免疫治疗）所干扰。当出现治疗耐药现象的时候，需要了解这种耐药机制是自然存在，还是治疗后继发获得。所以了解肿瘤微环境相关用药的频率和顺序也很重要。此外，还有一个问题是：微环境中的哪种细胞可以被靶向？以及如何靶向这类细胞？最终目的是耗尽“促肿瘤细胞”的能力或者恢复“抑肿瘤细胞”的能力。举例，抗肿瘤免疫药物和抗血管生成药物联合使用，可以重塑肿瘤的血管，增强免疫治疗的疗效。
基因泰克公司（Genentech），美国Cancer Cell期刊作者。
要了解哪种细胞在肿瘤微环境中起到最关键作用？这些细胞在空间上和功能上对肿瘤有什么作用？如何进行细胞间的交流？其次，肿瘤微环境中什么主要因素导致了肿瘤耐药？临床转化研究对回答这个问题也十分重要，一方面提供科学假说，另一方面发现联合治疗的方案。此外，还需要建立更加接近生理环境的模型，比如患者来源的小鼠移植瘤模型（PDX），比如患者来源的肿瘤类器官模型（Organoids）。
关键词总结：肿瘤靶向治疗；肿瘤微环境不同细胞间交互；肿瘤耐药的联合治疗；临床转化研究；患者来源的模型。
问题二：哪一种模型是和肿瘤研究最相关的？
What are the most relevant model systems for studying cancer？
威尔·康奈尔医学院，美国STAR Protocols期刊作者。
肿瘤非常复杂，很难找到细胞或小鼠模型完美阐释肿瘤。我们推荐使用基因编辑小鼠模型，这些小鼠模型较好的模拟了人体肿瘤发展机制，也能支持肿瘤相关的药物试验。
针对免疫微环境的研究还需要了解肿瘤及周围免疫细胞等的特点，在体外，我们推荐使用类器官（Organoids）作为模型，研究肿瘤类器官与微环境中的纤维细胞、间质细胞、免疫细胞的交互作用。
类器官可以进行基因改造，还可移植到小鼠模型中，定向模拟体内环境。例如我们实验室的肝癌和结肠癌小鼠模型就能很好的研究肿瘤微环境中间质细胞如何与癌细胞相互作用。总之，结合不同模型系统（如小鼠和类器官）是最佳的研究方式。
克利夫兰诊所（Cleveland Clinic），美国Cell Reports期刊作者，顾问编委。
我认为没有最相关的肿瘤研究模型，目前我们实验室使用的有PDX模型，Organoids模型用于功能研究，肿瘤细胞用于机制研究。此外，基因改造小鼠模型，同系肿瘤小鼠模型（syngeneic model）联合使用，可以研究体内和体外的肿瘤相关机制。
麦克马斯特大学（McMaster University），加拿大STAR Protocols期刊作者。
在肿瘤干细胞研究领域，原位异种移植瘤模型（orthotopic xenograft model）是经典的研究模型，可调整移植细胞的注射频率和细胞数，创造暂时肿瘤原位的环境。不过该模型的缺点在于通常建于免疫抑制小鼠，但肿瘤微环境中存在大量活跃免疫细胞，我希望未来的原位异种移植瘤模型能够更接近人体生理状态。第二种是逆向转化研究模型（Reverse translational model），不仅要看到成功的临床试验，也要看到失败试验中的希望。例如将失败的敲除小鼠模型重新用在其他基础研究中，再运用到到另一个科学问题，得到新的研究结果。
关键词总结：原位异种移植瘤模型；基因改造小鼠模型；同系肿瘤模型；患者来源类器官。
问题三：多组学方法如何帮助我们破译人类肿瘤生物学？
How are multi-omics approaches helping us decipher human cancer biology？
美国德州大学MD安德森癌症中心（MD Anderson Cancer Center）Cell Genomics期刊顾问编委。
多组学检测中的许多测序技术很先进，例如单细胞悬液测序，帮助了解肿瘤及其微环境中的细胞特点。在肿瘤细胞中，检测肿瘤的基因组可观察基因突变、染色体改变等，这些改变最终影响转录组、蛋白质组和细胞的表型（例如细胞增殖、耐药、侵袭）。其次在微环境中，可观察免疫细胞或间质细胞等的表观遗传学组、转录组的改变，观察不同阶段的细胞的不同功能，最终找到抑制或者促进肿瘤细胞的机制。不过目前这个领域也有许多难题（技术难、费用大等），目前单细胞测序技术已经逐渐成熟，未来可能成为常规技术，有更好前景。
克利夫兰诊所（Cleveland Clinic），美国Cell期刊顾问编委，Cancer Cell期刊作者。
二代测序技术在肿瘤生物学中非常重要，例如肿瘤细胞的基因组学可以提供许多细节信息，基因表达的数据组学（RNA及蛋白质）聚焦细胞的功能改变。其次，肿瘤和免疫系统中，DNA 改变在肿瘤和免疫细胞中同时存在，利用基因组学测序可以了解哪些基因发生改变。目前空间转录组学也是一大热点，从组织水平揭示不同类型和不同空间分布的细胞的转录组学改变。所以从肿瘤细胞自身及其周围的细胞，空间转录组学都可以协助研究肿瘤的发生发展过程。
达纳法伯癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute），哈佛大学，美国Cancer Cell期刊作者，Cell Symposia演讲者。
多组学测序技术是“实验室到临床（bench to bed）“研究以及转化医学研究的基石。肿瘤多组学包括：DNA测序、RNA\miRNA测序、DNA甲基化测序、染色质开放性测序（ATAC测序）、单细胞测序、空间转录组、免疫基因组库测序（Immune repertoire sequencing）、蛋白高通量测序等。这些测序技术都是研究驱动肿瘤机制的工具：如肿瘤发生、发展、侵袭、转移；肿瘤的早期诊断和复发观测；肿瘤靶向药物及其联合治疗；肿瘤耐药通路等。
关键词总结：多组学研究；高通量测序；基因组学；转录组学；蛋白质组学；单细胞测序；空间转录组学。
看完这9位大牛的回答，有一种醍醐灌顶的感觉。小伙伴们有没有自己的想法呢？欢迎在留言区说出你的思考吧。
参考网站：www.cell.com/cancer-research-central