【综述】经颅电刺激改善精神分裂症认知功能的研究进展
文章来源：中华精神科杂志, 2020,53(06) : 542-545
作者：沈梦婷 王继军 唐莺莹
精神分裂症是一种严重的精神疾病，改善精神分裂症患者的认知功能是临床治疗中的关键问题和难点之一。目前的临床治疗主要以药物治疗和心理治疗为主，但疗效有限。近年来，经颅电刺激在改善精神分裂症患者认知功能方面被寄予厚望。本文中总结了经颅电刺激对精神分裂症患者认知功能影响的现有进展，探讨了经颅电刺激广泛应用于认知功能受损的精神分裂症患者的治疗前景。
精神分裂症（schizophrenia，SZ）是一种严重的精神疾病，流行病学调查结果显示，我国精神分裂症12个月的患病率为0.61%［1］。认知功能受损是精神分裂症患者的核心特征之一，有研究表明发病年龄越小，其认知功能受损程度越重［2］，并且患者认知功能改善的情况关系到其是否能回归社会和正常生活［3］。因此，改善精神分裂症患者的认知功能是临床治疗中的关键问题和难点之一。经颅电刺激作为一种新的物理治疗手段，已有不少研究将其应用于精神分裂症患者中。因此，我们对应用经颅电刺激改善精神分裂症患者认知功能的研究现状进行了综述。
一、精神分裂症患者认知功能的干预现状
认知功能包括神经认知和社会认知两大方面［4, 5］。神经认知包括注意力/警惕性、工作记忆、处理速度、推理和解决问题等认知领域，也包括听觉和视觉感知过程［6］。社会认知是指涉及编码、存储、检索和对他人及自身信息调节的高级心理过程［7］。目前，精神分裂症的临床治疗主要以药物治疗和心理治疗为主。抗精神病药多为多巴胺D2受体阻滞剂［8］，虽然其在治疗阳性症状中效果显著，但对改善阴性症状和认知功能疗效甚微［9］。使用非多巴胺能机制的抗精神病药，如调节N-甲基-D-天冬氨酸受体或α7烟碱样受体信号传导的药物，在小鼠模型中被证实可能有助于提高工作记忆准确性，但疗效仍需进一步验证［10］。多巴胺D2受体阻滞剂除了对改善认知功能疗效有限外，还存在患者用药依从性差、不良反应（如易引发锥体外系和迟发性运动障碍等［11］）发生率和疾病复发率较高等问题［9］。心理治疗可以帮助患者改善阳性和阴性症状，但无法解决认知功能受损的问题且没有持续效应［12］。因此，精神分裂症患者的认知功能受损迫切需要安全、有效、新型的治疗手段。
二、经颅电刺激简介及其改善精神分裂症认知功能的机制
经颅电刺激作为一种新型非侵入性的神经调控技术，具有安全、无创、可耐受、不良反应小、依从性好等优势［13］，相较于经颅磁刺激更具有便携、经济的优势。根据施加电场特征的不同，又可分为经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）、经颅交流电刺激（transcranial alternating current stimulation， tACS）和经颅随机噪声刺激（transcranial random noise stimulation， tRNS）。经颅电刺激通过至少2个电极将低强度电流（1~2 mA）传递到大脑皮质［14］。tDCS在阳极和阴极之间施加的是直流电场。tACS通过电极驱动的刺激系统在头皮上施加低强度的交流电。而tRNS则产生频率和强度随机变化的振荡电流。
目前经颅电刺激改善精神分裂症认知功能的机制尚不明确。一般认为，tDCS可能通过多种机制共同作用。在膜电位水平上，tDCS阳极刺激使细胞膜产生去极化作用从而增加皮质兴奋性，阴极刺激产生超极化作用导致兴奋性降低［15］。这种膜的极化作用可以调节神经可塑性［16］，改变认知功能。在神经递质水平上，阳极tDCS能使局部的γ-氨基丁酸水平下降，阴极tDCS则会使谷氨酸水平下降［16, 17］，这两种神经递质的变化与精神分裂症的发病密切相关。因此，tDCS对精神分裂症认知功能的治疗作用也可能通过调节神经递质而实现。tACS可能以频率特异性和相位依赖的方式诱导神经振荡，从而调节脑网络信号的传递以达改变认知功能的作用［18］。tRNS可能诱导电压门控钠离子通道重复开放增加其兴奋性，从而增加神经元之间的交流，增强行为水平上的认知表现［19］；tRNS也可能基于神经共振现象调节神经信噪比以影响认知［20］。
已逐渐有研究者使用tDCS［21］或tACS［22］成功改善健康人群的认知功能，提示它们很可能是改善认知功能的有效手段。Giglia等［23］将阳极分别放置于双侧背外侧前额叶（dorsal lateral prefrontal cortex，DLPFC），阴极放置于对侧眶上区域，结果发现对右侧DLPFC进行阳极tDCS能改善被试者由记忆指导的视觉空间任务的表现。Reinhart等［24］的最新研究采用双通道高密度tACS，以θ频率（25 min，2 mA）同步刺激左侧DLPFC和左侧颞叶，发现额叶与颞叶的θ-γ相位幅值同步性增强，相对于伪刺激组老年人的工作记忆行为学准确率有了显著的提高，刺激后老年人组的平均工作记忆准确率水平与年轻人组相当，并且该效应持续至刺激结束后的50 min。这些研究提示，tDCS和tACS作为改善认知功能的新手段，可能在治疗精神分裂症的认知功能损伤中具有潜力。
三、tDCS改善精神分裂症认知功能损伤
tDCS改善精神分裂症认知功能损伤的研究方案中主要的干预靶点是双侧DLPFC。有研究证实在精神分裂症患者中DLPFC和顶叶皮质区域激活减少［2］。实施tDCS干预时通常根据国际10-20电极放置系统，将阳极放置在头皮F3（左侧DLPFC）或F4（右侧DLPFC）导联位置上［25］，考察对工作记忆、注意、语言和视觉学习等多个不同认知领域的作用。
1.tDCS改善工作记忆：工作记忆是认知功能的一个重要领域。有2项研究中采用阳极置于左侧DLPFC、阴极置于右侧眶上区的方案，Hoy等［26］对比了不同强度（1 mA、2 mA与伪刺激）刺激对精神分裂症患者认知功能的影响，结果显示2 mA直流电刺激会随着时间的增长而增强精神分裂症患者的工作记忆；Orlov等［27］采用认知训练与tDCS相结合的治疗方式（共4个认知训练天，每天2次：第1、2、14、56天；2个tDCS治疗日，每天1次：第1、14天），刺激组相对于伪刺激组在第1天治疗后工作记忆并未有明显改善，但是在第2天和第56天刺激后工作记忆显著提高。Papazova等［28］则采用阳极置于左侧DLPFC、阴极置于右侧三角肌的方案，经过1次治疗后受试者的工作记忆准确性显著增加。Jeon等［29］采用阳极和阴极分别放置于左侧和右侧DLPFC的方案，经过10次治疗（连续10个工作日，每天1次，2 mA，30 min）后发现受试者工作记忆显著改善。Lindenmayer等［30］采用阳极置于左DLPFC、阴极置于左听觉皮质的方案，4周的治疗（连续20个工作日，每天2次，2 mA，20 min）后受试者持续言语性幻听和工作记忆都有了显著改善。
另一种tDCS干预方案中将阳极放置于右侧DLPFC，结果显示对工作记忆有所改善。如Schwippel等［31］将阳极置于右侧DLPFC、阴极置于左侧三角肌，经过2次21 min的tDCS治疗（共2 d，每天1次），比较了不同强度（1 mA、2 mA）刺激与伪刺激之间的差异，结果发现只有2 mA刺激能够提高受试者工作记忆的准确性。Weickert等［32］进行了一个随机、双盲、伪刺激对照试验，将阳极放置于右侧DLPFC、阴极放置于左颞顶交界处，经过2周治疗后（10个工作日，每天1次，2 mA，20 min）精神分裂症患者的工作记忆有明显改善。
2.tDCS增强注意力和警觉性：注意力是另一个重要的认知领域，可通过研究警觉性间接研究注意力。Smith等［33］将阳极置于左侧DLPFC、阴极置于右侧眶上区，经过5次治疗（连续5 d，每天1次，2 mA，20 min）后发现精神分裂症患者的警觉性显著改善。Jeon等［29］将阳极和阴极分别放置于精神分裂患者左侧和右侧DLPFC上，在10次治疗（连续10个工作日，每天1次，2 mA，30 min）后发现MATRICS认知成套测验中的注意、警觉性评分有所提高。
3.tDCS改善语言流利度：语言流利度是大脑对语言系统演算重构的结果。Weickert等［32］将阳极放置于精神分裂症患者右侧DLPFC、阴极放置于左颞顶交界处，刺激组相较于伪刺激组在2周治疗（工作日，每天1次，2 mA，20 min）和4周治疗结束时语言流利度有显著改善。此外，Narita等［34］也将电极放置于精神分裂症患者右侧DLPFC和左颞顶交界处，经过10次治疗（连续5 d，每天2次，2 mA，20 min）后发现患者的言语记忆和语言流利度均有明显改善。
4.tDCS改善视觉学习：精神分裂症患者也常表现为视觉学习认知领域的损伤，Smith等［35］将阳极置于患者左侧DLPFC（F3）上方、阴极置于右眶上区，经10次治疗（10个工作日，每天1次，2 mA，20 min）后发现患者的视觉学习和加工速度有明显改善。
综上，已有初步证据提示，以DLPFC为靶点实施tDCS干预可能改善精神分裂症患者的认知功能。但也有研究发现部分tDCS干预方案未显著提高精神分裂症患者的认知功能［36］。
四、tACS改善精神分裂症认知功能
tACS是一种更新型的经颅电刺激技术，在精神分裂症中的应用仍处于起步阶段。有2例案例报道中采用将电极置于患者左前DLPFC（F3）和左后顶叶区域（P3）的方案，1例［37］分别以θ频率（6 Hz，2 mA，20 min）和γ频率（40 Hz，1 mA，20 min）进行了2次tACS，结果显示θ-tACS刺激后患者工作记忆的准确性有所提高；另1例［18］以θ频率（6 Hz，2 mA，20 min）进行了5次（连续5 d，每天1次）tACS，结果显示患者工作记忆、处理速度和社会认知功能均有改善，且疗效维持至50 d随访时。这些初步研究提示，tACS相比tDCS，可以通过调控电刺激的频率诱发特异频率的脑电活动，很可能在改善精神分裂症患者的认知功能中更有优势。
五、tRNS改善精神分裂症认知功能
目前，仅有1项关于tRNS改善精神分裂症认知功能的案例报道［38］，研究者采用2 mA，100~640 Hz的频率，20 min，阳极置于左前额叶皮质，阴极置于左颞顶交界处的方案，经过10次治疗（连续5 d，每天2次）后1例偏执型精神分裂症患者的洞察力和社交能力有所改善。
六、局限性与展望
目前经颅电刺激治疗精神分裂症认知功能的研究已经初具成效，形成了经颅电刺激调节DLPFC活动的主要干预方案。但现有研究仍存在局限性：样本量相对较小，多与抗精神病药合用，经颅电刺激治疗参数不统一，认知功能评估指标和工具不一致等。因此，经颅电刺激改善精神分裂症认知功能的疗效尚不一致，未能形成临床应用指南。随着经颅电刺激领域的快速发展，仍需进一步优化经颅电刺激研究以提高疗效。一方面，开展大样本的临床随机对照试验，比较tDCS与抗精神病药、认知训练等对精神分裂症患者工作记忆、注意等多个认知功能领域的疗效，以提供循证证据。另一方面，高密度经颅电刺激技术可以更精准刺激干预靶点，双通道、多通道同步经颅电刺激增强多脑区间的协同作用，tACS增强频率特异性，tRNS增强脑可塑性等多种新干预方案的发展，都将促进经颅电刺激改善精神分裂症认知功能的研究，有望在不久的将来为临床治疗提供更多选择。
参考文献（略）